Згідно із сучасними епідеміологічними даними про серцеву недостатність (СН), у наші дні в більшості пацієнтів із цим синдромом діагностують СН із помірно зниженою (СНпзнФВ) або збереженою (СНзбФВ) фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ), і, відповідно, ці форми СН роблять значний внесок у рівні смертності, інвалідності й витрати на охорону здоров'я [1–3]. Тому пошук медикаментозних способів полегшення симптомів і корекції функціональних порушень, пов'язаних із СН, є пріоритетним для сучасної медицини [4]. У цьому пошуку активно використовують функціональну класифікацію СН, запропоновану Нью-Йоркською кардіологічною асоціацією (NYHA), яка, незважаючи на відомі обмеження [5–8], дає змогу прогнозувати смерть пацієнта незалежно від ФВ ЛШ [9–11], широко застосовується в клінічній практиці для оцінювання важкості симптомів і функціональних можливостей пацієнтів та рекомендується в сучасних міжнародних настановах із ведення СН як інструмент для підбору оптимальної терапії [12, 13]. Крім того, функціональний клас (ФК) СН за NYHA застосовують як ключовий критерій включення практично в усі сучасні клінічні дослідження, присвячені СН. При цьому, як виявилося, вихідний ФК СН за NYHA потенційно може впливати на клінічні переваги препаратів для лікування СН. Наприклад, в одному з досліджень інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2), проведеному в когорті пацієнтів із СН зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ), спостерігали зменшення відносної користі від терапії іНЗКТГ2 у пацієнтів із вищим вихідним ФК СН за NYHA. Існує думка, що в багатьох випадках збільшення класу СН за NYHA може бути зумовлене присутністю супутніх захворювань, що не реагують на специфічну терапію СН [10, 11], однак тривалий час було незрозуміло, чи зберігається подібна гетерогенність ефектів іНЗКТГ2 у пацієнтів із різними ФК СН за NYHA у разі вищих значень ФВ ЛШ. Для усунення цієї невизначеності Ostrominski et al. провели заздалегідь запланований аналіз даних дослідження DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure), яке раніше показало значне зниження ризику погіршення перебігу СН або смерті від серцево-судинних (СС) причин унаслідок застосування іНЗКТГ2 дапагліфлозину в пацієнтів із СН і ФВ ЛШ >40% (тобто із СНпзнФВ та СНзбФВ) [14]. Метою аналізу в підгрупах, проведеного Ostrominski et al., була оцінка відповіді на лікування дапагліфлозином залежно від вихідного ФК СН й оцінка впливу дапагліфлозину на динаміку зміни ФК СН за NYHA [15]. Нижче подано основні відомості про дослідження DELIVER і результати аналізу в підгрупах.

 

Основні характеристики дослідження DELIVER і аналізу Ostrominski et al.

Дослідження DELIVER проводили як міжнародне багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе порівняльне дослідження, спрямоване на оцінку ефективності й безпечності дапагліфлозину порівняно з плацебо в пацієнтів із СН і помірно зниженою, збереженою або покращеною ФВ ЛШ. У дослідження зараховували амбулаторних і стаціонарних пацієнтів віком ≥40 років із СН і ФВ ЛШ >40% (за даними ехокардіографії або магнітно-резонансної томографії серця, проведеної не раніше ніж за 12 місяців до включення в дослідження), симптомами II–IV ФК за NYHA (далі – ФК), підвищеними концентраціями N-кінцевого фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) та ознаками структурного захворювання серця (збільшення розміру лівого передсердя або гіпертрофія ЛШ). До участі в дослідженні не допускали осіб, які нещодавно (менш ніж за 4 тижні до включення в дослідження) отримували іНЗКТГ2, пацієнтів із непереносимістю іНЗКТГ2, цукровим діабетом (ЦД) 1 типу, розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) <25 мл/хв/1,73 м², неконтрольованою артеріальною гіпертензією (АГ), індексом маси тіла (ІМТ) >50 кг/м², симптомами, що вказують на можливу наявність альтернативного діагнозу (наприклад, анемії), нескоригованою первинною вадою серця або діагнозами інфільтративної кардіоміопатії, міокардиту або гіпертрофічної кардіоміопатії [15].

Оцінки ФК як параметра, що впливає на ефективність лікування, і як змінної, що підпадає під вплив досліджуваної терапії, були початково заплановані в протоколі дослідження й проводилися як аналіз у підгрупах і аналіз пошукової кінцевої точки відповідно. Лікарі-дослідники, які не мали доступу до кодів лікування, оцінювали ФК на вихідному рівні, а також через 4, 16 і 32 тижні після рандомізації [15].

Первинною кінцевою точкою дослідження DELIVER була комбінація СС смерті й погіршення перебігу СН (тобто госпіталізації з приводу СН або термінового звернення до лікаря з приводу СН, що вимагала внутрішньовенної терапії СН). Вторинними кінцевими точками були комбінація СС смерті та загальної кількості (перші й повторні) епізодів погіршення перебігу СН, тяжкість симптомів згідно із загальною оцінкою симптомів за Канзаським опитувальником для хворих на кардіоміопатію (KCCQ-TSS) через 32 тижні лікування, СС смерть і смерть від усіх причин. Дані, що відповідають і не відповідають принципам нормального розподілу, були подані як середнє (± стандартне відхилення [СВ]) і медіана (міжквартильний розмах) відповідно, для категоріальних змінних розраховували абсолютні й відносні (відсотки) частотні показники [15].

 

 

Для аналізу ефектів терапії залежно від вихідного ФК (аналіз у підгрупах) учасників розділили на дві підгрупи: в одну ввійшли хворі з ФК II, в іншу – з ФК III/IV. При цьому зв’язок між вихідним ФК і клінічними наслідками коригували з урахуванням таких коваріат, як вік, стать, географічний регіон, нещодавня (за останні 30 днів) госпіталізація з приводу СН, давність діагнозу СН, ІМТ, наявність фібриляції (ФП) або тріпотіння (ТП) передсердь в анамнезі, перенесений інсульт, наявність ЦД 2 типу, хронічної обструктивної хвороби легень, ішемічної хвороби серця, статус паління, ФВ ЛШ, систолічний артеріальний тиск, рШКФ і NTproBNP. При оцінюванні впливу досліджуваної терапії на кінцеві точки дослідження розраховували відношення ризиків (ВР) і 95% довірчі інтервали (ДІ). Під час оцінки лікувальних ефектів дапагліфлозину на ФК (аналіз пошукової кінцевої точки) використовували дані, зібрані на вихідному рівні, через 4, 16 і 32 тижні лікування, при цьому зміну ФК класифікували як «покращення», «без змін» або «погіршення». Результат цієї оцінки представляли як відношення шансів (ВШ) досягнення кращого або гіршого ФК за NYHA. В окремій моделі оцінили вплив досліджуваної терапії на ймовірність досягнення ФК I через 32 тижні лікування. При порівнянні результатів лікування р-значення <0,05 вказували на статистичну значущість виявлених відмінностей [15].

 

Результати анализу Ostrominski et al.

Вихідні характеристики. Загалом у дослідженні DELIVER було рандомізовано 6263 пацієнти із СНпзнФВ або СНзбФВ із 350 медичних центрів, розташованих у 20 країнах. На вихідному рівні дослідження 4713 (75,3%) пацієнтів відповідали критеріям ФК II, 1531 (24,4%) пацієнт – критеріям ФК III і 18 (0,3%) пацієнтів – критеріям ФК IV. Розподіл вихідних характеристик учасників за підгрупами з урахуванням ФК СН представлений у таблиці 1. Аналіз вихідних характеристик показав, що учасники з вищим (гіршим) ФК частіше були літніми людьми, жінками й мали в анамнезі АГ, ЦД 2 типу, хронічну обструктивну хворобу легень, апное сну, будь-яке атеросклеротичне СС захворювання та попередню госпіталізацію з приводу СН порівняно з пацієнтами з нижчим (кращим) ФК. Вищий вихідний ФК був додатково пов'язаний із вищим ІМТ, більшою тривалістю СН, нижчою ФВ ЛШ, частішою присутністю ФП/ТП під час включення до дослідження, вищими концентраціями NT-proBNP і нижчою вихідною рШКФ. Учасники з вихідним ФК III/IV частіше отримували петльові діуретики, бета-блокатори й антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів. Використання комбінації блокатора ангіотензинових рецепторів та інгібітора неприлізину на вихідному рівні було зіставним у розглянутих підгрупах [15].

 

 

Вплив вихідного ФК за NYHA на клінічні наслідки. Порівняно з учасниками з вихідним ФК II, учасники з вихідним ФК III/IV демонстрували вищий ризик подій первинної кінцевої точки (погіршення перебігу СН або СС смерть) (скоригований ВР [сВР] 1,16, 95% ДІ 1,02–1,33; p=0,029) і смерті від усіх причин (сВР 1,22, 95% ДІ 1,06–1,40; p=0,006). В учасників із вихідним ФК III/IV зафіксовані вищі показники частоти госпіталізації з приводу СН (сВР 1,15, 95% ДІ 0,98–1,36; p=0,087) і СС смерті (сВР 1,21, 95% ДІ 0,99–1,49; p=0,062) порівняно з учасниками з ФК II, однак після коригування з урахуванням коваріат ця різниця не досягла статистичної значущості [15].

Вплив вихідного ФК за NYHA СН на результати терапії дапагліфлозином. Лікування дапагліфлозином знижувало ризик первинної кінцевої точки незалежно від вихідного ФК (ВР 0,81, 95% ДІ 0,70–0,94 – для ФК II vs ВР 0,80, 95% ДІ 0,65–0,98 – для ФК III/IV; р_{для взаємодії}=0,921). Аналогічним чином вихідний ФК не впливав на терапевтичний ефект дапагліфлозину на окремі компоненти первинної кінцевої точки, смерть від усіх причин, загальну кількість епізодів СН і СС смерть (рис. 1) [15].

На вихідному рівні учасники з ФК III/IV демонстрували тяжчі симптоми порівняно з ФК II згідно з оцінкою KCCQ-TSS. При цьому через 32 тижні лікування в пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, незалежно від вихідного ФК, реєструвалося значне поліпшення стану здоров'я порівняно з учасниками, які отримували плацебо, із більш вираженим покращенням оцінки KCCQ-TSS у підгрупі учасників із ФК III/IV (середня різниця за оцінкою KCCQ-TSS: +1,8 [95% ДІ 0,7–2,9] для ФК II vs +4,8 [95% ДІ 2,5–7,1] для ФК III/IV; р_{для взаємодії}=0,011). Аналогічні результати спостерігалися для клінічної сумарної оцінки (KCCQCSS) і загальної сумарної оцінки (KCCQ-OSS) (табл. 2) [15]. Розрахунок часток учасників із клінічно значущими змінами оцінок за опитувальником KCCQ (погіршення на ≤5 балів і покращення на ≥5, ≥10 і ≥15 балів) через 32 тижні застосування дапагліфлозину порівняно з плацебо залежно від початкового ФК показав зіставну величину ефектів дапагліфлозину на клінічно значущу зміну стану здоров'я серед учасників із ФК ІІ і ФК ІІІ/ІV на вихідному рівні. Дапагліфлозин демонстрував добру переносимість, і вихідний ФК не впливав на ризик розвитку побічних ефектів дапагліфлозину порівняно з плацебо [15].

 

 

 

 

Вплив дапагліфлозину на динаміку зміни ФК СН за NYHA. Згідно з результатами пошукового аналізу, через 4, 16 і 32 тижні лікування учасники, які отримували дапагліфлозин, частіше відмічали покращення ФК за NYHA, ніж пацієнти з групи плацебо (11,0 vs 8,7%, 15,8 vs 13,2% і 18,7 vs 14,5% відповідно). Крім того, лікування дапагліфлозином асоціювалося з нижчою ймовірністю погіршення ФК через ці ж проміжки часу. Також учасники, які отримували дапагліфлозин, із більшою вірогідністю, ніж учасники, які отримували плацебо, демонстрували покращення, а не погіршення ФК уже через 4 тижні лікування (ВШ 1,37, 95% ДІ 1,17–1,60; р<0,001), і ця тенденція зберігалася протягом 32 тижнів лікування (ВШ 1,32, 95% ДІ 1,16–1,51; р<0,001) (рис. 2) [15]. На 32 тижні учасники в групі дапагліфлозину чисельно частіше демонстрували покращення ФК СН на один клас (18 vs 14%) або на два класи (0,7 vs 0,5%) і рідше – погіршення ФК СН на один клас (3,0 vs 3,6%) або два класи (0,1 vs 0,2%) порівняно з групою плацебо. Також в учасників у групі дапагліфлозину через 32 тижні лікування значно частіше спостерігали перехід симптомів у ФК I (ВШ 1,43, 95% ДІ 1,17–1,75; p<0,001) порівняно з групою плацебо [15].

 

 

Обговорення результатів анализу Ostrominski et al.

Представлений заздалегідь запланований аналіз результатів дослідження DELIVER показав, що дапагліфлозин знижує ризик СС смерті або погіршення перебігу СН порівняно з плацебо незалежно від вихідного ФК СН за NYHA. У пацієнтів із вищим ФК (III/IV) застосування дапагліфлозину супроводжувалося більш вираженим полегшенням симптомів і покращенням інших показників стану здоров'я порівняно з пацієнтами з ФК II. Крім того, у динаміці спостереження в учасників, які отримували дапагліфлозин, значно частіше спостерігали будь-яке покращення ФК, з більшою вірогідністю досягався ФК I і з меншою вірогідністю спостерігали будь-яке погіршення ФК. Покращення ФК на тлі лікування дапагліфлозином реєструвалося доволі швидко (через 4 тижні від початку лікування) і зберігалося протягом 32 тижнів терапії. Ці результати показують, що лікування дапагліфлозином забезпечує значне, раннє і стійке покращення ФК СН за NYHA в пацієнтів із різною вираженістю вихідних функціональних порушень [15].

Результати, представлені Ostrominski et al., суперечать даним із досліджень з оцінки ефективності іНЗКТГ2 у пацієнтів із СНзнФВ, які продемонстрували потенційне ослаблення відносних переваг лікування серед пацієнтів із вищим (тобто III/ IV) вихідним ФК СН за NYHA. Зокрема, метааналіз досліджень EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) і DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure) виявив номінально значущу взаємодію між ефективністю лікування й вихідним ФК з потенційним зменшенням клінічної користі в пацієнтів із ФК III/IV порівняно з пацієнтами з ФК II [16]. Таку розбіжність профілів ефектів іНЗКТГ2 залежно від ФК у когортах пацієнтів із різними фенотипами СН (СНзнФВ vs СНпзнФВ/СНзбФВ) можна пояснити розходженнями в характеристиках учасників та/або патофізіологічних механізмах розвитку різних форм СН. Це припущення підтверджується, зокрема, вищою часткою випадків госпіталізації з приводу СН у структурі первинної кінцевої точки в дослідженні DELIVER порівняно з дослідженнями EMPEROR-Reduced і DAPA-HF, у яких показники частоти госпіталізацій з приводу СН і СС смерті були більш збалансованими [17, 18], і, на думку Ostrominski et al., цей надлишок госпіталізацій із приводу СН на тлі СНпзнФВ/СНзбФВ можна коригувати застосуванням іНЗКТГ2 в усьому діапазоні вихідних значень ФК. Крім того, порівняно з EMPEROR-Reduced і DAPA-HF до дослідження DELIVER включали учасників із вищою частотою супутніх кардіометаболічних захворювань, зокрема з ожирінням, АГ і ФП/ТП, які зі свого боку особливо тісно пов'язані з погіршенням стану здоров'я й функціональними обмеженнями за наявності СНзбФВ [10, 11,19–24], при цьому відомо, що деякі супутні серцеві та несерцеві захворювання, особливо поширені в цій популяції, зокрема анемія, хронічне захворювання нирок, АГ та ожиріння, можуть коригуватися під впливом іНЗКТГ2 [25, 26].

Слід зазначити, що продемонстроване Ostrominski et al. значне покращення результатів лікування СН при застосуванні дапагліфлозину навіть серед учасників із високим вихідним ФК за NYHA узгоджуються з результатами більш раннього аналізу дослідження EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction), що показав підвищені шанси на зниження ФК і покращення загального стану здоров’я в пацієнтів із СНпзнФВ та СНзбФВ після лікування іНЗКТГ2 [27, 28]. У дослідженні EMPEROR-Preserved зниження ФК СН за NYHA також спостерігали незабаром після початку лікування, воно ставало статистично значущим через 12 тижнів і зберігалося протягом щонайменше 2 років. В аналізі Ostrominski et al. покращення ФК ставало значущим ще раніше (через 4 тижні лікування) і проявлялося незалежно від вихідного ФК за NYHA [15].

Крім того, в учасників DELIVER із симптомами ФК III/IV за NYHA спостерігали більш виражене покращення сумарних оцінок за опитувальником KCCQ порівняно з учасниками з ФК II, що узгоджується з результатами дослідження PRESERVED-HF (Dapagliflozin in Preserved Ejection Fraction Heart Failure), у якому брали участь пацієнти з вираженими симптомами й значною поліморбідністю [29].

У дослідженні DELIVER ФК СН за NYHA показав себе високоточним і незалежним предиктором подальших епізодів погіршення перебігу СН і смерті від усіх причин після коригування на численні коваріати, що підкреслює важливу роль функціональної класифікації NYHA як у повсякденній лікарській практиці, так і в клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із СНпзнФВ і СНзбФВ. Слід зазначити, що сучасні настанови з СН рекомендують використовувати функціональну класифікацію NYHA, щоб забезпечити прийняття обґрунтованих терапевтичних рішень [12,13].

Під час інтерпретації результатів аналізу Ostrominski et al. слід ураховувати низку важливих обмежень, зокрема переважний набір у дослідження пацієнтів із вихідними ФК II і III (унаслідок чого отримані результати не можна автоматично екстраполювати на пацієнтів із симптомами ФК I і IV за NYHA), проведення серійних оцінок ФК за NYHA лише до 32-го тижня лікування (хоча за відсутності ознак ослаблення ефекту немає підстав очікувати, що він зменшиться із плином часу), вочевидь менший ступінь покращення оцінок за опитувальником KCCQ серед учасників із вихідним ФК II порівняно з ФК III/IV (що може вказувати на обмежену здатність до поліпшення через кращий вихідний стан здоров'я за меншого вихідного ФК), а також можливу міжіндивідуальну варіабельність результатів оцінювання ФК різними дослідниками [15].

 

Висновки

Отже, за результатами заздалегідь запланованого аналізу дослідження DELIVER у симптоматичних пацієнтів із СНпзнФВ і СНзбФВ лікування дапагліфлозином забезпечувало клінічну користь незалежно від початкового функціонального класу СН за NYHA, при цьому в пацієнтів із вищим вихідним ФК дапагліфлозин був відносно ефективнішим у поліпшенні стану здоров'я. Крім того, уже через 4 тижні лікування дапагліфлозином спостерігалося клінічно значуще й стабільне покращення ФК СН за NYHA, що зберігалося впродовж періоду спостереження за учасниками дослідження.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Грибова