За останні роки великі клінічні дослідження переконливо довели, що застосування інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2) у пацієнтів із серцевою недостатністю (СН) забезпечує значне зниження ризику комбінації подій, що включає погіршення перебігу СН (та його найчастіший наслідок – госпіталізацію) і смерть від серцево-судинних (СС) причин [1–5]. Однак у більшості випадків статистична потужність окремих клінічних досліджень іНЗКТГ2 давала змогу оцінити лише їхні первинні наслідки й була недостатньою для достовірної оцінки окремих компонентів первинних кінцевих точок і значущих вторинних кінцевих точок ефективності, зокрема загальної смертності, смертності від СС причин і комбінації несприятливих СС подій (МАСЕ: СС смерть, інфаркт міокарда [ІМ] та інсульт), а також для вивчення узгодженості ефектів іНЗКТГ2 в різних клінічно значущих підгрупах пацієнтів із СН. Для усунення цієї перешкоди стосовно іНЗКТ2 дапагліфлозину група вчених Jhund et al. запланувала й провела проспективний об'єднаний метааналіз основних досліджень дапагліфлозину на тлі СН – DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) і DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With Preserved Ejection Fraction Heart Failure) [1, 2, 6]. Спочатку підставою для проведення цього об’єднаного аналізу була потреба в більш ретельній оцінці впливу терапії на загальну і СС смертність, який хоча й був досить помірним за даними окремих досліджень дапагліфлозину, проте має велике клінічне значення. Утім, вже на етапі планування метааналізу його ключовим завданням стала оцінка стабільності ефектів дапагліфлозину за різних значень фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ). Підвищений інтерес до цього питання зумовлений такими міркуваннями. З одного боку, на відміну від препаратів для лікування СН із категорії нейрогуморальних модуляторів, корисний ефект яких залежить від ФВ ЛШ (ефективність максимальна за ФВ ЛШ ≤40% і знижується в пацієнтів із ФВ ЛШ >55–60% [7–9]), іНЗКТГ2 не впливають на нейрогуморальні шляхи, тому очікували, що їхній ефект не залежатиме від ФВ ЛШ. Однак об'єднаний аналіз результатів досліджень EMPEROR (EMPagliflozin outcomE tRial in patients with chrOnic heaRt failure: дослідження EMPEROR-Reduced і EMPEROR-Preserved) несподівано виявив зменшення величини корисного клінічного ефекту в пацієнтів із СН та нормальною ФВ ЛШ, які отримували іНЗКТГ2 емпагліфлозин [3, 4, 10]. Якщо цей висновок правильний, то він пов’язаний із серйозними наслідками для лікування пацієнтів із СН, значна частина яких має нормальну ФВ ЛШ, а також для розуміння патофізіології СН і механізмів терапевтичного ефекту іНЗКТГ2 при СН. Тому результати заздалегідь (до розкриття коду лікування в дослідженні DELIVER) запланованого додаткового метааналізу Jhund et al., спрямованого на оцінку ефектів дапагліфлозину в усьому діапазоні показників вихідної ФВ ЛШ, мають велике практичне значення [6].

 

Результати метааналізу Jhund et al.

До об'єднаного метааналізу даних учасників досліджень DAPA-HF і DELIVER увійшли відомості 11 007 пацієнтів, із яких 4744 мали ФВ ЛШ ≤40% і 6263 – ФВ ЛШ >40%, водночас 5503 були рандомізовані до групи плацебо і 5504 – до групи дапагліфлозину. Для ФВ ЛШ середнє значення становило 44% (стандартне відхилення [СВ] 14%), медіана – 44% (міжквартильний розмах [МКР] 34–55%). Медіана тривалості спостереження становила 22 місяці (МКР 17–30 місяців). Порівняння вихідних характеристик учасників з урахуванням величини ФВ ЛШ (табл. 1) показало, що нижчі значення частіше реєстрували в літніх пацієнтів і в жінок, що вища ФВ ЛШ частіше асоціювалася з анамнезом артеріальної гіпертензії та фібриляції передсердь і рідше – з перенесеним ІМ, що незважаючи на меншу частку пацієнтів із III/IV функціональним класом (ФК) СН за класифікацією Нью-Йоркської Кардіологічної Асоціації (NYHA) серед хворих із вищою ФВ ЛШ, стан здоров'я відповідно до загальної оцінки симптомів за Канзаським опитувальником для хворих на кардіоміопатію (KCCQ-TSS) у них був гіршим, ніж у хворих із меншими значеннями ФВ ЛШ. Крім того, вищі значення ФВ ЛШ асоціювалися з нижчими рівнями N-термінального фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) і розрахункової швидкості клубочкової фільтрації і з меншим рівнем використання інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, блокаторів рецепторів ангіотензину, комбінації сакубітрил/валсартан, β-блокаторів, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів і внутрішньосерцевих пристроїв [6].

 

 

 

 

 

 

 

 

Оцінка впливу дапагліфлозину на наслідки залежно від величини ФВ ЛШ показала такі результати. Загалом частота кожного заздалегідь визначеного наслідку була нижчою в групі дапагліфлозину (рис. 1) [6]. В об’єднаній вибірці учасників дапагліфлозин знижував ризик СС смерті на 14% (відношення ризиків [ВР] 0,86, 95% ДІ 0,76–0,97, р=0,01) без зміни величини ефекту залежно від ФВ ЛШ, яку розглядали як категоріальну або неперервну змінну (р_{для взаємодії} = 0,63 і 0,94 відповідно; табл. 2, рис. 2) [6]. Ці результати дістали підтвердження в аналізах чутливості, проведених після виключення з визначення СС смерті випадків смерті від невідомих причин і після використання визначень СС смерті, які застосовували в кожному з досліджень (DAPAHF і DELIVER). За медіанний період спостереження абсолютне зниження ризику (АЗР) СС смерті становило 1,5% (95% ДІ 0,4–2,6%), а показник NNT (number needed to treat, кількість хворих, яких необхідно пролікувати для профілактики одної небажаної події, у даному випадку – СС смерті) дорівнював 68 (95% ДІ 39–281). Ризик смерті від будь-якої причини також значно знизився в групі дапагліфлозину (ВР 0,90, 95% ДІ 0,82–0,99, р=0,03) без ознак взаємодії між лікувальним ефектом і ФВ ЛШ (р_{для взаємодії} = 0,79 та 0,58 за аналізу ФВ ЛШ як категоріальної та безперервної змінної відповідно). Для смерті від будь-якої причини АЗР становило 1,5% (95% ДІ 0,2–2,8%), а NNT за медіанний період спостереження – 67 (95% ДІ 36–603). Аналогічним чином дапагліфлозин знизив ризик будь-якої (тобто першої або наступних) госпіталізацій із приводу СН (ВР 0,71, 95% ДІ 0,65–0,78, р<0,001) без ознак взаємодії між лікувальним ефектом і ФВ ЛШ (р_{для взаємодії} = 0,62 і 0,84 відповідно). Задля госпіталізацій із приводу СН АЗР становило 3,2% (95% ДІ 2,0–4,4%), а NNT за медіанний період спостереження – 32 (95% ДІ 23–51) [6].

Значення NNT (95% ДІ) для запобігання СС смерті в пацієнтів із початково зниженою, помірно зниженою й збереженою ФВ ЛШ на тлі терапії дапагліфлозином порівняно з плацебо становили 61 (37–246), 59 (35–237) і 76 (46–309) відповідно. Відповідні NNT для першої госпіталізації з приводу СН і смерті від будь-якої причини становили 28 (21–41), 30 (24–45), 29 (23–43) та 72 (39–764), 56 (31–593), 64 (35– 684). Порівняно з плацебо дапагліфлозин також знижував ризик подій MACE (СС смерть, ІМ або інсульт), хоча статистична значущість цього ефекту була пограничною (ВР 0,90, 95% ДІ 0,81–1,00, р=0,045). Ознаки взаємодії між терапевтичним ефектом і ФВ ЛШ також були відсутні (р_{для взаємодії} = 0,72 і 0,93 відповідно). Для комбінації подій МАСЕ АЗР становило 1,3% (95% ДІ 0,0–2,6%), а NNT за медіанний період спостереження – 76 (95% ДІ 39–2187) [6].

Для вивчення проблеми можливого послаблення терапевтичної користі за вищих значень ФВ ЛШ, виявленого в аналізі досліджень EMPEROR, було виконано аналіз впливу дапагліфлозину на первинну комбіновану кінцеву точку, що використовували в цих дослідженнях, а саме на час до першої госпіталізації з приводу погіршення СН або смерті від СС причин, який показав зниження ризику на 22% на тлі лікування дапагліфлозином (ВР 0,78, 95% ДІ 0,72–0,86, р<0,001) (табл. 2, рис. 2) [6]. Перевага дапагліфлозину перед плацебо виявилася стабільною для всіх категорій значень ФВ ЛШ (р_{для взаємодії} = 0,82). Додаткове оцінювання значень ВР та їхніх 95% ДІ показало, що всі значення ВР були меншими за 1 у всьому діапазоні значень ФВ ЛШ, а верхні межі 95% ДІ перетинали 1 тільки в крайніх точках діапазону ФВ ЛШ (близько 9% і 70% відповідно), імовірно, через невелику кількість пацієнтів із дуже високою або дуже низькою ФВ. Аналізи чутливості підтвердили отримані результати [6].

 

 

Аналізи в заздалегідь заданих підгрупах показали, що ефект дапагліфлозину на СС смертність був послідовним у всіх досліджуваних підгрупах, за винятком аналізу підгруп, виділених з урахуванням ФК за NYHA, у якому користь від лікування, очевидно, була меншою в пацієнтів із вищим ФК СН. Проте додатковий аналіз, спрямований на оцінку зв’язку між ефектом дапагліфлозину й балом KCCQ-TSS, не виявив ознак взаємодії, так само як і ретроспективний аналіз ефектів дапагліфлозину залежно від рівня NT-proBNP не виявив жодного взаємозв’язку для жодного з досліджуваних наслідків [6].

 

Обговорення результатів метааналізу Jhund et al.

В об'єднаному метааналізі індивідуальних даних 11 007 учасників досліджень DAPA-HF і DELIVER дапагліфлозин у дозі 10 мг 1 раз на добу значно знижував ризик кожної заздалегідь визначеної кінцевої точки, а саме смерті від СС причин (на 14%), смерті від будь-якої причини (на 10%), будь-якої (першої та повторних) госпіталізації з приводу СН (на 29%) і подій МАСЕ (на 10%), без ознак неоднорідності ефекту в усьому діапазоні значень ФВ ЛШ [6].Відповідно до очікувань авторів, об’єднаний метааналіз дав змогу надати більш достовірну оцінку ефектам дапагліфлозину на смертність у досліджуваній вибірці пацієнтів. Зокрема, підтвердилася виявлена в DAPA-HF значна перевага дапагліфлозину перед плацебо за впливом на ризик смерті від СС причин (ВР 0,82, 95% ДІ 0,69–0,98) – у метааналізі зниження ризику становило 14% (ВР 0,86, 95% ДІ 0,76–0,97), а кількість хворих на СН, яких потрібно лікувати (NNT) протягом 22 місяців для запобігання однієї СС смерті, дорівнювала 68 (95% ДІ 39–281). Висновки щодо ефектів дапагліфлозину на загальну смертність були аналогічними (статистично значуща помірна перевага перед плацебо). Зниження ризику подій MACE мало пограничну статистичну значущість, водночас був продемонстрований значний сприятливий ефект на ризик госпіталізацій з приводу СН, який зберігався незалежно від величини ФВ ЛШ [6].

Другим і потенційно важливішим завданням представленого метааналізу було вивчення проблеми, що стала наслідком несподіваних результатів об'єднаного аналізу досліджень EMPEROR, який показав поступове зменшення величини емпагліфлозину на ризик госпіталізації з приводу погіршення СН у міру зростання ФВ ЛШ та його зникнення у хворих із ФВ ЛШ ≥65% [10]. Як було сказано вище, типовий для нейрогормональних модуляторів, подібний феномен не очікувався при використанні іНЗКТГ2. Відповідно до цих очікувань, у метааналізі Jhund et al. не виявлені ознаки ослаблення ефекту дапагліфлозину зі збільшенням ФВ ЛШ для жодного з досліджуваних на­ слідків і для первинної кінцевої точки, вплив на яку визначався в дослідженнях EMPEROR – комбінації першої госпіталізації з приводу СН і СС смерті (незначущі р_{для взаємодії} для всіх кінцевих точок). Крім того, не виявлено ознак залежності ефекту лікування дапагліфлозином від вихідного рівня NT-proBNP, який характеризує ступінь нейрогуморальної активації в окремого пацієнта [6].

Jhund et al. вважають результати проведеного ними об’єднаного метааналізу більш достовірними, ніж результати аналізу досліджень EMPEROR [10]. Свою думку автори пояснюють тим, що, по-перше, об’єднаний аналіз досліджень із дапагліфлозином включав більшу кількість пацієнтів (різниця в розмірі вибірок – 1289 осіб порівняно з аналізом досліджень із емпагліфлозином). По-друге, автори вважають дизайн свого аналізу більш надійним через те, що він був заздалегідь запланов­ аним об’єднаним метааналізом, на відміну від аналізу досліджень із емпагліфлозином EMPEROR, який був ретроспективним. Також відмічається узгодженість отриманих результатів із сучасними уяв­леннями про патогенез СН і механізм дії іНЗКТГ2, про що було зазначено вище. Проте гарантувати остаточність зроблених висновків, так само як і екстраполювати отримані відомості на інші іНЗКТГ2, автори вважають неможливим [6].

Результати об'єднаного аналізу Jhund et al. безсумнівно мають клінічне значення, оскільки сучасна терапія СН, за винятком діуретиків, залежить від наявності інформації про величину ФВ ЛШ, вимірювання якої не завжди є доступним. Сталість корисних ефектів іНЗКТГ2 в усьому діапазоні значень ФВ, швидкість розвитку цих ефектів [11, 12], відсутність необхідності титрування дози й відмінний профіль безпеки дають змогу розглянути початок лікування цими препаратами в очікуванні вимірювання ФВ ЛШ. Моделювання показало, що використання іНЗКТГ2 як лікування СН першої лінії максимально підвищує ефективність науково-обґрунтованої терапії в пацієнтів зі зниженою ФВ ЛШ [13]. Більше того, у пацієнтів із помірно зниженою або збереженою ФВ жоден інший метод лікування не має такої сили доказів, як іНЗКТГ2 [14].

Результати представленого аналізу слід розглядати з огляду на низку обмежень, і насамперед на те, що використовувані в аналізі значення ФВ ЛШ були повідомлені дослідниками, а не отримані централізовано (для зниження впливу цього фактора на результати аналізу ФВ ЛШ оцінювали двічі – як безперервну змінну й у складі категорій ФВ). Крім того, потрібно враховувати, що для включення в дослідження DELIVER використовували мінімальний пороговий рівень NT-proBNP (300 пг/мл), у той час як відомо, що у хворих на СН зі збереженою ФВ ЛШ рівень NT-proBNP може бути нижчим за це значення. Тому немає впевненості в тому, що отримані результати можна екстраполювати на цих пацієнтів [6].

 

Висновки

Отже, заздалегідь запланований об'єднаний аналіз даних досліджень DAPA-HF і DELIVER показав, що в пацієнтів із СН дапагліфлозин статистично значуще знизив СС смертність, загальну смертність, а також ризик МАСЕ незалежно від величини ФВ ЛШ. Вплив дапагліфлозину на загальний ризик госпіталізацій з приводу СН був виражений сильніше, ніж вплив на ризик смерті, і також не залежав від ФВ ЛШ. На підставі цих результатів можна зробити висновок, що більшість хворих на СН із будь-якими значеннями ФВ ЛШ, імовірно, отримають користь від лікування іНЗКТГ2, хоча абсолютне зниження ризику буде дещо меншим на тлі вищої ФВ порівняно з нижчою ФВ ЛШ. Загалом, цей аналіз підтримує рекомендацію про те, що лікування дапагліфлозином можна розпочинати в пацієнтів із клінічним діагнозом СН і відсутністю протипоказань навіть до вимірювання ФВ ЛШ.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш