Дані останніх клінічних досліджень за участю мобільних пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (СН) і різною фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) свідчать про те, що лікування інгібіторами натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (НЗКТГ2) знижує ризик комбінації подій, що включає погіршення перебігу СН і смерть від серцево-судинних (СС) причин. Однак статистичної потужності окремих досліджень було недостатньо для вивчення впливу інгібування НЗКТГ2 на загальну смертність та окремі причини смерті, що допомогло б отримати більш точну інформацію про досі недостатньо вивчені патофізіологічні механізми, що лежать в основі спостережуваних клінічних переваг інгібіторів НЗКТГ2 (іНЗКТГ2).

Порівняно з пацієнтами із СН і зниженою ФВ (СНзнФВ) структура смертності осіб із СН і помірно зниженою (СНпзнФВ) або збереженою (СНзбФВ) ФВ ЛШ вирізняється вищою часткою несерцево-судинних (неСС) причин унаслідок більшого тягаря супутніх захворювань, який спостерігається в цій популяції [1, 2]. Проте, за даними клінічних досліджень, основною СС причиною смерті хворих із СНзбФВ (як і хворих із СНзнФВ) є раптова смерть і смерть унаслідок прогресування СН [3, 4]. З огляду на те, що ризик шлуночкових аритмій і недостатності насосної функції серця у хворих із СНзбФВ нижче, ніж при СНзнФВ, є підстави вважати, що в них існують альтернативні механізми прогресування захворювання, зокрема погіршення функції нирок, легенева гіпертензія або правошлуночкова недостатність, що можуть мати велике значення для виживаності й смертності цих пацієнтів [5]. Відповідно, вплив терапії на смертність з конкретної причини може бути різним при різних значеннях ФВ ЛШ. Опублікований нещодавно метааналіз даних учасників досліджень DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) і DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients With Preserved Ejection Fraction Heart Failure), у якому вивчали вплив дапагліфлозину на комбінацію смерті від СС причин і погіршення перебігу СН, а також на загальну й СС смертність, надав нову інформацію, проте в ньому не оцінювали вплив досліджуваної терапії на смертність від конкретних причин [6]. Щоб заповнити цю прогалину й краще зрозуміти вплив дапагліфлозину на смертність від конкретних причин за різних значень ФВ, Desai et al. провели аналіз об’єднаних даних досліджень DAPA-HF і DELIVER, тобто у великій вибірці пацієнтів із симптоматичною СН і різними ФВ ЛШ (СНзнФВ, СНпзнФВ і СНзбФВ), рандомізованих для лікування дапагліфлозином або плацебо [7].

 

Методологія аналізу Desai et al.

Дослідження DAPA-HF і DELIVER проводили як міжнародні проспективні рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження дапагліфлозину в пацієнтів із симптоматичною СН і підвищеними рівнями натрійуретичних пептидів, однак у цих дослідженнях використовували різні вимоги до величини ФВ ЛШ. У дослідженні DAPA-HF узяли участь 4744 пацієнти з хронічною СН, ФВ ЛШ ≤40%, симптомами II–IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA) і рівнем N-термінального фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) ≥600 пг/мл (або ≥400 пг/мл – у пацієнтів із госпіталізацією з приводу СН впродовж останніх 12 місяців, або ≥900 пг/мл – у пацієнтів із фібриляцією або тріпотінням передсердь на вихідній електрокардіограмі), які отримували науково-обґрунтовану фармакотерапію СН. Учасники були рандомізовані для лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг/добу або відповідним плацебо й отримували терапію протягом середнього періоду спостереження 18,2 місяця. У дослідженні DELIVER узяли участь 6263 пацієнти з хронічною СН, ФВ ЛШ >40%, симптомами II–IV функціонального класу за NYHA, рівнем NT-proBNP ≥300 пг/мл (≥600 пг/мл – у пацієнтів із фібриляцією або тріпотінням передсердь на вихідній електрокардіограмі) та ознаками структурного захворювання серця (збільшення лівого передсердя чи гіпертрофія ЛШ), яким була потрібна щонайменше періодична терапія діуретиками. Учасники були рандомізовані для лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг/добу або відповідним плацебо й отримували терапію впродовж середнього періоду спостереження 27,6 місяця. У жодне з цих досліджень не включали пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу, симптоматичною гіпотензією, систолічним артеріальним тиском (САТ) менше ніж 95 мм рт. ст. або зниженою розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м² для DAPA-HF і <25 мл/хв/1,73 м² для DELIVER) [7].

Первинною кінцевою точкою в обох дослідженнях був час до реєстрації першої події з комбінації погіршення перебігу СН (визначалося як незапланована госпіталізація або терміновий візит до лікаря з приводу СН, яка вимагала проведення внутрішньовенної терапії) і СС смерті. Клінічні наслідки, включно зі смертю, оцінювали централізовано відповідно до стандартних критеріїв. В обох дослідженнях основну причину смерті класифікували як СС або неСС. За неможливості ідентифікувати конкретну СС або неСС причину смерті пацієнта (наприклад, за відсутності достатніх даних про обставини смерті) причину смерті класифікували як «невстановлену». Потім випадки СС смерті додатково класифікували як раптові смерті або нераптові смерті внаслідок інфаркту міокарда (ІМ), СН, інсульту або інших СС причин. Смерть унаслідок ІМ визначали як смерть за участю будь-якого СС механізму протягом 30 днів після клінічного ІМ. Раптову смерть визначали як несподівану смерть стабільного в іншому пацієнта без клінічного ІМ протягом останніх 30 днів. Смерть унаслідок СН визначали як смерть на тлі клінічного погіршення симптомів та/або ознак СН без інших видимих причин. Смерть унаслідок інсульту визначали як смерть, що настала внаслідок ішемічного або геморагічного інсульту, підтвердженого клінічними даними або результатами візуалізації [7].

У своєму заздалегідь запланованому аналізі Desai et al. вивчали дані щодо підтверджених експертами причин смерті (СС, неСС, невстановлена), а також конкретні причини СС смерті (СН, раптова смерть, ІМ, інсульт, інші СС причини) в об’єднаній вибірці учасників двох досліджень загалом і в підгрупах, виділених із урахуванням початкової ФВ ЛШ (≤40%, 41–49%, 50–59%, ≥60%) [7]. Для узагальнення вихідних характеристик померлих учасників досліджень відповідно до причини смерті використовували середні значення, стандартні відхилення (СВ), медіани й міжквартильні розмахи (МКР) – для безперервних змінних, а також показники абсолютної (n) і відносної (%) кількості – для категоріальних змінних. Частотні показники обчислювали на основі кількості подій за весь період спостереження з розрахунку на 100 пацієнто-років. Вплив досліджуваного лікування на смертність від конкретної причини оцінювали за допомогою регресійних моделей Кокса. Ефекти лікування залежно від величини ФВ ЛШ були графічно представлені у вигляді діаграми, що відображає відношення ризиків (ВР) за різної величини ФВ ЛШ. Критерієм статистичної значущості результатів було значення двостороннього р<0,05 [7].

Аналіз гетерогенності даних досліджень DAPA-HF і DELIVER, пов'язаних із впливом досліджуваної терапії на смертність від СС причин, проведений перед об'єднанням досліджуваних вибірок, засвідчив значну однорідність даних (I2=0%; р=0,5) [7].

 

 

Результати аналізу Desai et al.

З 11 007 пацієнтів, що увійшли в об'єднаний аналіз, 1628 померли під час дослідження (середній [СВ] вік 71,7 [10,3] року; 1139 чоловіків [70,0%], 489 жінок [30,0%]). Із цих випадків смерті 872 (53,5%) були класифіковані як смерті від СС причин, 487 (29,9%) – як смерті від неСС причин і 269 (16,5%) – як смерті від невстановлених причин. Серед смертей від СС причин 289 (33,1% від кількості смертей від СС причин і 17,8% від загальної кількості смертей) були наслідком СН, 441 (50,6 і 27,1% відповідно) – випадками раптової смерті, 69 (7,9 і 4,2% відповідно) – наслідком інсульту, 47 (5,9 і 4,2% відповідно) – ІМ і 26 (3,0 і 1,6% відповідно) – інших СС причин. Расовий склад учасників, які померли за час спостереження, був таким: європеоїди – 1232 особи (75,7%), монголоїди – 250 осіб (15,4%), негроїди – 55 осіб (3,4%), американські індіанці або корінні жителі Аляски – 32 особи (2,0%), представники інших рас – 59 осіб (3,6%). Початкові клінічні характеристики когорти з 1628 пацієнтів, які померли під час спостереження, узагальнено за причинами смерті в таблиці 1 [7]. Порівняно з пацієнтами, які померли від неСС або невстановленої причини, учасники, які померли від СС причини, були молодшими (середній [СВ] вік 70,6 [10,7] року порівняно з 74,0 [8,9] року для пацієнтів із неСС причиною смерті й 71,3 [10,8] року для пацієнтів з невстановленою причиною смерті) і мали нижчу вихідну ФВ ЛШ (середня [СВ] ФВ 42,2% [14,1%] порівняно з 50,0%[12,2%] і 43,0%[13,6%] відповідно), нижчий САТ (середній [СВ] САТ 122,9 [15,8] мм рт. ст. ст. порівняно з 127,3 [16,1] і 123,8 [17,3] мм рт. ст. відповідно), демонстрували вищий відсоток пацієнтів із перенесеними госпіталізаціями з приводу СН (457 [52,4%] осіб порівняно з 214 [43,9%] і 130 [48,3%] особами відповідно) і вищий рівень NT-proBNP (медіана [МКР] 1942 [1032–4086] нг/л порівняно з 1333 [813–2649] і 1848 [995–4014] нг/л відповідно) (табл. 1) [7].

Розподіл встановлених причин смерті в підгрупах, виділених з урахуванням вихідної ФВ ЛШ, представлений в таблиці 2 і на рисунку 1 [7]. Частка смертей від СС причин (загалом і за конкретними причинами) зворотно корелювала з величиною ФВ ЛШ, головним чином через більший відсоток випадків раптової смерті й смерті внаслідок СН у підгрупах із нижчою ФВ ЛШ. Незважаючи на вищий пропорційний внесок смертей від неСС причин у загальну смертність пацієнтів із ФВ ЛШ >60% (45,2%), 39,6% смертей (112 із 283) у цій підгрупі мали СС причини: 19,1% смертей (54 із 283; 1,3 на 100 пацієнто-років) були випадками раптової смерті і 12,7% смертей (36 із 283; 0,9 на 100 пацієнто-років) – випадками смерті внаслідок прогресуючої СН. У досліджуваному діапазоні значень ФВ ЛШ вища загальна смертність за нижчих значень ФВ ЛШ була зумовлена, головним чином, вищою частотою раптової та нераптової (переважно пов'язаної зі СН) СС смерті з меншою різницею за частотою смерті від неСС причин між різними підгрупами, виділеними з урахуванням вихідної ФВ ЛШ [7].

 

 

 

Вплив лікування дапагліфлозином на смертність від конкретних причин порівняно з плацебо графічно представлений на рисунку 2 [7]. В об’єднаній вибірці учасників двох досліджень лікування дапагліфлозином було пов’язане з нижчими показниками загальної смертності (ВР 0,90; 95% ДІ 0,82–0,99; р=0,03), СС смертності (ВР 0,86; 95% ДІ 0,75–0,98; р=0,02), а також з нижчим комбінованим показником, що включав випадки смерті від СС і невстановлених причин (ВР 0,86; 95% CI 0,76–0,97; р=0,01). Спостережене зниження СС смертності було зумовлене здебільшого зниженням частоти раптової смерті (ВР 0,84; 95% ДІ 0,70–1,01; р=0,07) і меншою мірою – смерті внаслідок СН (ВР 0,88; 95% ДІ 0,70–1,11; р=0,30); різниця між дапагліфлозином і плацебо щодо впливу на смертність від інсульту або ІМ була незначною. Різниця щодо впливу на смертність від неСС причин між досліджуваними препаратами була відсутня (ВР 1,01; 95% ДІ 0,84–1,20; р=0,94). Ці результати були підтверджені в аналізі чутливості. Оцінка впливу досліджуваного лікування на ризики раптової смерті й смерті внаслідок СН показала стабільний вплив дапагліфлозину в усьому досліджуваному діапазоні значень ФВ ЛШ (р для взаємодії між ефектом дапагліфлозину та величиною ФВ ЛШ становив 0,49 і 0,71 відповідно) [7].

 

 

 

Обговорення результатів аналізу Desai et al.

У представленому заздалегідь запланованому вторинному аналізі об'єднаних даних двох рандомізованих клінічних досліджень (DAPA-HF і DELIVER), проведеному з використанням відомостей про 11 007 пацієнтів із СН і різними значеннями ФВ ЛШ, було показано, що зниження СС смертності під впливом дапагліфлозину було зумовлене головним чином зниженням частоти раптової смерті й, меншою мірою, смерті від прогресуючої СН. Цей ефект досліджуваного препарату був стабільним за всіх рівнів ФВ ЛШ, незважаючи на вищі показники частоти смерті від СС причин загалом, а також раптової смерті й смерті внаслідок прогресуючої СН серед пацієнтів із нижчими значеннями ФВ ЛШ. Що стосується смертності від неСС причин, її пропорційний внесок у загальну смертність був вищим у підгрупах пацієнтів із вищою ФВ, однак загальні показники смертності від неСС причин були відносно однаковими за всіх значень ФВ ЛШ, за винятком підгрупи з найнижчою вихідною ФВ ЛШ, і на них не впливало лікування дапагліфлозином. У сукупності ці дані підтверджують стійку користь дапагліфлозину в зниженні СС смертності незалежно від величини ФВ ЛШ [7].

Також результати аналізу показали, що загальна смертність тісно пов'язана з величиною ФВ ЛШ переважно за рахунок збільшення ризику раптової смерті й смерті від прогресуючої СН при зниженні ФВ. В аналізі СС смертності загалом і показників смертності від конкретних СС причин з урахуванням типу СН (СНзнФВ, СНпзнФВ і СНзбФВ) ці показники були схожими в пацієнтів із СНпзнФВ (41–49%) та осіб із СНзнФВ (≤40%) і демонстрували значне зниження у хворих із СНзбФВ (>50%), втім різниця між учасниками з ФВ у діапазоні 51–59% і пацієнтами з ФВ ≥60% була незначною [7]. Обмежену користь кардіологічних препаратів у зниженні загальної смертності серед пацієнтів із СНзбФВ можна частково пояснити вищим пропорційним внеском смертності від неСС причин за вищих значень ФВ ЛШ. Водночас, за даними аналізу Desai et al., 40–50% смертей пацієнтів із СНзбФВ стали наслідком СС причин, причому більша частина з них були випадками раптової смерті. Ці дані підкреслюють важливий внесок раптової смерті й смерті від прогресуючої СН у загальну смертність при СНзбФВ. Проте, дотепер незрозуміло, чи однакові механізми призводять до раптової смерті й смерті внаслідок прогресування СН у пацієнтів із СНзбФВ і хворих на СНзнФВ [7].

З огляду на ймовірні відмінності в патофізіологічних механізмах смерті від СС причин у пацієнтів із СН і різними значеннями ФВ ЛШ, результати Desai et al., які продемонстрували послідовне зниження ризику ключових компонентів СС смертності незалежно від ФВ ЛШ під впливом дапагліфлозину, безумовно заслуговують на увагу. Зокрема, тенденція до зниження частоти раптової смерті, спостережувана за всіх значень ФВ ЛШ під час терапії дапагліфлозином (розрахункова різниця виявилася лише ненабагато меншою за поріг статистичної значущості), вказує на можливий вплив дапагліфлозину на механізм раптової смерті, не залежний від ФВ [7]. Ці дані узгоджуються з більш ранніми результатами дослідження DAPA-HF, згідно з якими дапагліфлозин знижував ризик розширеної комбінації подій, що включала серйозні шлуночкові аритмії, зупинку серця й раптову смерть, у пацієнтів із СНзнФВ [8]. Чи свідчать ці спостереження про прямий антиаритмічний ефект інгібування НЗКТГ2, залишається незрозумілим, але в сукупності ці дані забезпечують подальшу підтримку використання іНЗКТГ2 як основного лікування симптоматичної СН при різних значеннях ФВ ЛШ.

Результати цього аналізу слід інтерпретувати з урахуванням низки важливих обмежень. Перш за все, необхідно розуміти, що хоча в обох дослідженнях причину смерті визначав незалежний експертний комітет, встановити її точно без результатів розтину (яких не було в більшості розглянутих випадків) досить складно, у зв'язку з чим у багатьох випадках причину смерті встановлювали з урахуванням клінічних висновків, що ґрунтуються на обмежених даних про обставини смерті. Крім того, незважаючи на значний розмір аналізованої вибірки, статистичної потужності аналізу було недостатньо для вивчення впливу лікування на конкретні компоненти смерті від СС причин з урахуванням можливого впливу супутнього ризику смерті від інших причин. І, нарешті, дані, отримані в учасників клінічних досліджень, які пройшли ретельний відбір, можуть не повністю репрезентувати ефект досліджуваного лікування в загальній популяції серед довільних пацієнтів із СН і великою кількістю супутніх захворювань [7].

 

Висновки

Отже, результати заздалегідь запланованого вторинного аналізу даних учасників рандомізованих клінічних досліджень DAPA-HF і DELIVER дали змогу дійти висновку, що ризик смерті від СС причин, здебільшого раптової смерті й смерті внаслідок СН, був вищим серед пацієнтів із СН і більш низькими значеннями ФВ, тоді як ризик смерті від неСС причин був здебільшого однаковим у всьому спектрі значень ФВ ЛШ. На тлі застосування дапагліфлозину спостерігалося зниження СС смертності в пацієнтів із СН у всьому спектрі значень ФВ ЛШ, що, очевидно, було пов’язано передусім зі зниженням ризику раптової смерті й смерті від прогресування СН. Загалом, дані, представлені в цьому аналізі, додатково підтримують використання інгібіторів НЗКТГ2 для лікування пацієнтів із симптоматичною СН, незалежно від ФВ ЛШ.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш