Стандартним підходом до профілактики коронарних тромботичних подій після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) зі встановленням стентів із лікарським покриттям (СЛП) є призначення подвійної антитромбоцитарної терапії (ПАТ) комбінацією ацетилсаліцилової кислоти (АСК) та інгібітора P2Y12-рецепторів тромбоцитів (іP2Y12) [1]. Оптимальна тривалість ПАТ у такої категорії пацієнтів є важливим і дискусійним питанням, оскільки тривала ПАТ, хоча й ефективна в зниженні ризику довгострокових ішемічних подій, призводить до значного зростання ризику великих кровотеч, що, своєю чергою, пов'язано з підвищенням захворюваності та смертності [2–6]. Створення й впровадження в практику СЛП другого покоління поряд із появою в доступі потужніших іP2Y12 підвищило безпеку ЧКВ за рахунок зниження частоти ранніх і пізніх тромботичних ускладнень [7, 8] та привело до проведення серії досліджень з оцінювання наслідків скорочення тривалості ПАТ за рахунок раннього скасування одного з її компонентів (тобто АСК або іP2Y12) після ЧКВ з імплантацією СЛП [9]. Так, у 2019 р. Mehran et al. показали, що раннє скасування АСК (через 1–3 місяці після ЧКВ) із продовженням приймання потужного іP2Y12 тикагрелору було пов'язане зі зниженням ризику кровотеч за умови збереження ішемічного захисту [10]: перехід на монотерапію тикагрелором після трьох місяців ПАТ забезпечував зниження частоти клінічно значущих кровотеч без збільшення ризику ішемічних подій порівняно із продовженням ПАТ на термін до 15 місяців після ЧКВ з імплантацією СЛП [10]. Під час глибшого вивчення можливостей цієї стратегії постало питання про те, чи будуть її результати однаковими в пацієнтів, які отримали різні типи СЛП і мають різні профілі ризику ішемії/кровотечі, наприклад, через значні відмінності в товщині стента, різні типи полімеру та/або вивільнюваного препарату. Щоб відповісти на це запитання, Dangas et al. провели попередньо запланований ретроспективний аналіз у підгрупах на основі даних дослідження TWILIGHT (Ticagrelor with Aspirin or Alone in High-Risk Patients after Coronary Intervention) з оцінкою безпечності й ефективності монотерапії тикагрелором порівняно з подальшим застосуванням комбінації АСК + тикагрелор після початкової тримісячної ПАТ за умов імплантації різних типів СЛП нового покоління, зокрема стентів із покриттям із біорозкладного (biodegradable polymer drug-eluting stent, BP-DES) і постійного (durable polymer drug-eluting stent, DP-DES) полімерів [11].

 

Дизайн дослідження TWILIGHT і методологія ретроспективного аналізу Dangas et al.

Міжнародне багатоцентрове рандомізоване плацебо-к­ он­ трольоване дослідження TWILIGHT проводили в 187 дослідницьких центрах 11 країн [10, 12]. У ньому брали участь пацієнти після успішного ЧКВ з використанням принаймні одного схваленого на місцевому рівні СЛП, які планувалися до виписки з рекомендацією продовжувати ПАТ комбінацією АСК + тикагрелор. Необхідною вимогою була наявність в учасників дослідження щонайменше однієї додаткової клінічної та однієї ангіографічної ознаки, пов'язаної з високим ризиком ішемічних подій або кровотеч [12]. Клінічними критеріями високого ризику були: вік ≥65 років, жіноча стать, гострий коронарний синдром (ГКС) із позитивним результатом тесту на тропонін, встановлений діагноз захворювання судин, отримання медикаментозного лікування цукрового діабету (пероральними або парентеральними препаратами) і наявність хронічної хвороби нирок. Ангіографічні критерії включали багатосудинну ішемічну хворобу серця (ІХС), загальну довжину стента >30 мм, тромбоз у ділянці цільового ураження, втручання на біфуркаційному ураженні з використанням двох стентів, обструктивне ураження лівої коронарної артерії (ЛКА) або проксимальної частини передньої низхідної гілки ЛКА (ПНЛКА), а також атеректомію, проведену на кальцинованому цільовому ураженні. У дослідження TWILIGHT не включали пацієнтів з інфарктом міокарда (ІМ) з підйомом сегмента ST, хворих із кардіогенним шоком, осіб, які отримують тривалу терапію пероральними антикоагулянтами, а також тих, хто має протипоказання до приймання АСК або тикагрелору.

Після індексного ЧКВ усі включені в дослідження пацієнти отримували тикагрелор (90 мг 2 рази на добу) та АСК у кишковорозчинній оболонці (81–100 мг/добу). Під час контрольного візиту через 3 місяці після ЧКВ пацієнти, які продовжували приймати ПАТ і не мали великих кровотеч (тобто кровотеч типу 3b або 5 за класифікацією Академічного консорціуму з вивчення кровотеч [BARC]) або серйозних ішемічних подій (тобто інсульту, ІМ або коронарної реваскуляризації), могли бути рандомізовані для застосування АСК у попередній дозі або відповідного плацебо на додачу до тривалої терапії тикагрелором (90 мг двічі на добу) протягом додаткових 12 місяців. Наступні контрольні візити проводили через 1, 6 і 12 місяців після рандомізації. Після завершення 12 місяців досліджуваної терапії пацієнти переходили на стандартну схему лікування антитромбоцитарними препаратами на розсуд лікаря, а ще за три місяці проводили підсумковий візит (телефоном) [11].

Первинною кінцевою точкою дослідження TWILIGHT була кровотеча 2, 3 або 5 типу за критеріями BARC у період від рандомізації і до закінчення річної досліджуваної терапії (тобто через 15 місяців після індексного ЧКВ). Основною вторинною кінцевою точкою були серйозні несприятливі серцево-судинні та цереброваскулярні події (MACCE), представлені комбінацією смерті від будь-якої причини, несмертельного ІМ або несмертельного інсульту. Вторинні кінцеві точки безпеки включали кровотечу 3 або 5 типу за критеріями BARC; велику або незначну кровотечу за класифікацією Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI); помірну, тяжку або загрозливу для життя кровотечу за класифікацією Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries (GUSTO) і велику кровотечу за визначенням Міжнародного товариства з тромбозу і гемостазу (Society on Thrombosis or Haemostasis, ISTH). Іншими вторинними кінцевими точками були смерть від серцево-судинних (СС) причин, ІМ, ішемічний інсульт і доведений або ймовірний тромбоз стента (ТС) [11].

В аналіз Dangas et al. увійшли дані тільки тих учасників TWILIGHT, які отримали DP-DES, що вивільняють еверолімус (DP-EES) або зотаролімус (DP-ZES), або BP-DES. Дані учасників, які під час однієї процедури отримали СЛП різних типів або металеві стенти, в аналіз не включали. Аналіз геморагічних кінцевих точок проводили у вибірці рандомізованих пацієнтів, аналіз ішемічних кінцевих точок – у вибірці пацієнтів, які виконали вимоги протоколу дослідження. Для порівняння вихідних характеристик використовували критерій хі-квадрат і t-критерій Стьюдента для категоріальних і безперервних змінних відповідно. Кумулятивну частоту подій первинних і вторинних кінцевих точок оцінювали за методом Каплана-Мейєра. Для порівняння результатів при використанні різних типів СЛП розраховували відношення ризиків (ВР) і 95% довірчі інтервали (ДІ) у скоригованих моделях пропорційних ризиків Кокса із застосуванням таких клінічно значущих змінних: індекс маси тіла, гіперхолестеринемія, хвороба периферичних артерій, ЧКВ або аорто-коронарне шунтування в анамнезі, багатосудинна ІХС, показання для ЧКВ (ГКС або стабільна ІХС), повна оклюзія цільової судини й загальна довжина стента. Значення p<0,05 вказувало на статистичну значущість виявлених відмінностей [11].

 

 

Результати ретроспективного аналізу Dangas et al.

Загалом у дослідження було зараховано 9006 пацієнтів, які перенесли ЧКВ; 7119 пацієнтів через три місяці були рандомізовані для отримання комбінації тикагрелор + плацебо або тикагрелор + АСК. Із цих 7119 пацієнтів дані 5769 (81,0%) увійшли в аналіз Dangas et al. Із них 3014 (52,2%) отримали DP-EES, 1350 (23,4%) – DP-ZES і 1405 (24,4%) – BP-DES. Вихідні клінічні й процедурні характеристики пацієнтів залежно від типу СЛП наведено в таблиці 1 [11]. Аналіз вихідних характеристик показав, що пацієнти, які отримали BP-DES, вирізнялися меншою кількістю супутніх захворювань і з більшою ймовірністю перенесли ГКС.

Загальні результати аналізу залежно від типу СЛП представлені на рисунках 1 і 2 [11]. Загалом, тип СЛП не асоціювався з підвищеним ризиком MACCE, неефективності лікування цільового ураження (target lesion failure, TLF) або великих кровотеч. Річна частота ТС становила <1% для всіх варіантів СЛП.

 

 

 

 

 

 

Геморагічні наслідки. Результати оцінки частоти кровотеч залежно від рандомізованого лікування (тикагрелор + плацебо vs тикагрелор + АСК) і типу СЛП надано в таблиці 2 [11]. Загалом, зниження частоти кровотеч на тлі монотерапії тикагрелором було однаковим для всіх типів СЛП. Зокрема, через рік після рандомізації зниження частоти кровотеч 2, 3 або 5 типу за BARC на тлі монотерапії тикагрелором порівняно з триваючою ПАТ становило: 2,9% (3,8 vs 6,7%; ВР 0,56, 95% ДІ 0,41–0,78) за умови використання DP-EES, 2,3% (4,6 vs 6,9%; ВР 0,66, 95% ДІ 0,42–1,04) за умови використання DP-ZES і 3,7% (4,2 vs 7,9%; ВР 0,52, 95% ДІ 0,33–0,81) за умови використання BP-DES, без статистичних ознак взаємодії між типом стента й ефектом лікування (p_{для взаємодії} = 0,76). При використанні інших класифікацій/визначень кровотеч було отримано аналогічні результати (табл. 2) [11].

Ішемічні наслідки. У таблиці 3 представлено показники частоти ішемічних подій залежно від групи досліджуваного лікування й типу стента. Аналіз даних не виявив істотних відмінностей за частотою MACCE між групами монотерапії тикагрелором і терапії комбінацією тикагрелор + АСК після імплантації DP-EES (4,2 vs 4,3%; ВР 0,97, 95% ДІ 0,68–1,37), DP-ZES (4,1 vs 3,1%; ВР 1,32, 95% ДІ 0,75–2,33) і BP-DES (3,9 vs 4,2%; ВР 0,92, 95% ДІ 0,54–1,55; p_{для взаємодії} = 0,597). Також у підгрупах, виділених з урахуванням використаного типу стента, не було суттєвих міжгрупових відмінностей за частотою окремих ішемічних кінцевих точок (табл. 3) [11]. Частота тромбозу СЛП становила <1% у всіх підгрупах пацієнтів і не залежала від схеми досліджуваної терапії (монотерапія тикагрелором або комбінована терапія).

 

 

 

 

Обговорення результатів аналізу Dangas et al.

Результати, отримані під час ретроспективного аналізу даних дослідження TWILIGHT, дали змогу дійти висновку, що в пацієнтів із групи високого ризику після проведення ЧКВ з імплантацією СЛП нового покоління й завершення тримісячної ПАТ монотерапія тикагрелором порівняно з комбінацією тикагрелор + АСК забезпечувала значне зниження частоти великих кровотеч без підвищення ризику ішемічних подій незалежно від типу встановленого стента. Більше того, застосування різних типів СЛП супроводжувалося зіставними ризиками МАССЕ, а частота тромбозу СЛП була однаково низькою в усіх досліджуваних підгрупах і не залежала від призначеної при рандомізації досліджуваної антиагрегантної терапії. Ці висновки підтверджують, що зміни в технології виробництва коронарних стентів, які призвели до появи СЛП останнього покоління, дали змогу подолати обмеження стентів першого покоління, за умов установлення яких для зниження ризику пов'язаних зі СЛП тромботичних явищ необхідною вважали тривалу (≥1 року) ПАТ комбінацією АСК та іP2Y12 [9]. Ця різниця між поколіннями стентів підтверджується, наприклад, результатами великого метааналізу рандомізованих контрольованих досліджень із порівняльної оцінки ефективності й безпечності тривалішої та коротшої ПАТ, які показали, що ризик ТС на тлі короткострокової ПАТ був значно вищим у пацієнтів, які отримували СЛП першого покоління (ВР 3,94, 95% ДІ 2,20–7,05), порівняно з пацієнтами, які отримували СЛП нового покоління (ВР 1,54, 95% ДІ 0,96–2,47; p_{для взаємодії} = 0,008) [9]. Отже, зниження ризику пов'язаних зі стентами коронарних тромбозів під час використання платформ нового покоління виключає необхідність обов'язкової тривалої ПАТ [9, 13].

Висновки Dangas et al. здебільшого узгоджуються зі загальними результатами дослідження TWILIGHT, а також із результатами більш ранніх досліджень стратегії скороченої ПАТ, зокрема досліджень STOPDAPT2¹ [14] і GLOBAL LEADERS² [15], що підтверджує ефективність і безпечність стратегії переведення пацієнтів із клінічними і/або анатомічними характеристиками високого ризику на монотерапію іP2Y12 після короткострокової ПАТ за умов використання СЛП останнього покоління [11].

З огляду на ретроспективний дизайн дослідження Dangas et al. і невеликий розмір підгруп пацієнтів, які отримали різні типи СЛП, результати представленого аналізу слід розглядати як гіпотезу, що має бути перевірена в адекватних за потужністю дослідженнях окремих типів коронарних стентів. Іншими важливими обмеженнями аналізу є відсутність статистичної корекції для множинних порівнянь, а також неможливість поширення зроблених висновків на пацієнтів після ЧКВ, які або не відповідають критеріям відбору до дослідження TWILIGHT, або мали серйозні небажані явища (зокрема великі кровотечі або серйозні ішемічні події) упродовж перших 3 місяців ПАТ. Також отримані результати не можна автоматично переносити на схеми монотерапії клопідогрелем або прасугрелем [11].

1 Дослідження STOPDAPT2 – n=3009 пацієнтів, які перенесли ЧКВ з імплантацією кобальтхромового СЛП, що вивільняє еверолімус, отримували упродовж 1 місяця ПАТ, а потім були рандомізовані для монотерапії клопідогрелем або продовження ПАТ комбінацією АСК + клопідогрель протягом 12 місяців; результати показали зниження ризику кровотеч при переході на монотерапію клопідогрелем за зіставної частоти ішемічних подій у групах лікування [14].

2 Дослідження GLOBAL LEADERS – n=15 968 пацієнтів, які перенесли ЧКВ з використанням стента з покриттям із біорезорбованого полімеру, що вивільняє біолімус A9, а потім були рандомізовані в одну з двох груп лікування: група 1 – 1 місяць ПАТ комбінацією АСК + тикагрелор, а потім 23 місяці монотерапії тикагрелором, група 2 – 12 місяців ПАТ (із клопідогрелем для пацієнтів зі стабільною ІХС і з тикагрелором для пацієнтів із ГКС), а потім 12 місяців монотерапії АСК; результати показали зіставні ризики ішемічних подій у групах лікування [15].

 

Висновки

Результати ретроспективного аналізу даних дослідження TWILIGHT з урахуванням типу імплантованого СЛП нового покоління показали, що в пацієнтів із групи високого ризику, які перенесли ЧКВ, перехід на монотерапію тикагрелором (після початкової тримісячної ПАТ комбінацією тикагрелор + АСК) забезпечував значне зниження ризику клінічно значущих кровотеч без збільшення ризику ішемічних подій порівняно з продовженням ПАТ незалежно від типу імплантованого коронарного стента. Упродовж періоду рандомізованої терапії (з 3-го по 15-й місяць лікування) тип СЛП не впливав на частоту подій МАССЕ. Частота тромбозу СЛП була однаково низькою в усіх досліджуваних підгрупах і не залежала від призначеної при рандомізації досліджуваної антиагрегантної терапії.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо