Використання пероральних інгібіторів P2Y12-рецепторів тромбоцитів (іP2Y12: клопідогрель, прасугрель і тікагрелор) у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) на сьогодні вважається ключовою стратегією профілактики рецидивів ішемії в пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС) [1]. Прасугрель і тикагрелор характеризуються потужнішою інгібуючою дією на P2Y12-рецептори й значно знижували ризик основних несприятливих серцево-судинних (СС) подій (MACE) порівняно з клопідогрелем у великих рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД) [2–4]. Як наслідок, за відсутності протипоказань, настанови рекомендують використовувати їх замість клопідогрелю для лікування пацієнтів із ГКС [1, 5–7]. Проте паралельно з корисними антиішемічними ефектами застосування прасугрелю й тикагрелору супроводжується підвищенням ризику кровотеч [2–4], що є важливим, з огляду на істотний несприятливий вплив кровотеч на прогноз, у тому числі на підвищення ризику смерті щонайменше до рівня, який спостерігається в разі повторної ішемічної катастрофи [8].

Що стосується клопідогрелю, то вже практично немає сумнівів у тому, що менша його ефективність порівняно з потужнішими іP2Y12 значною мірою пов'язана з міжіндивідуальною варіабельністю фармакокінетичних і фармакодинамічних ефектів, що призводить до високої реактивності тромбоцитів (маркер тромботичного ризику, що піддається модифікації) у 30% пацієнтів, які отримують клопідогрель (пацієнти зі слабкою реакцією на клопідогрель) [9, 10]. Відомо, що клопідогрель є препаратом-попередником, і для його активації потрібен двоступеневий процес окиснення за участю цитохрому P450 у печінці, тому присутність генетичних варіантів, що впливають на функцію цього ферменту, значною мірою визначає ефективність клопідогрелю [10, 11]. Водночас було показано, що в пацієнтів із задовільною реакцією на клопідогрель посилене інгібування тромбоцитів прасугрелем або тикагрелором пов'язане з підвищеним ризиком кровотеч без додаткового зниження ризику ішемічних подій [9, 12, 13].

З огляду на ці відомості була проведена ціла низка РКД з вивчення безпеки й ефективності підходів із застосуванням результатів оцінки функції тромбоцитів і генетичного тестування для управління терапією іP2Y12 шляхом вибіркового призначення потужнішого та більш передбачуваного антиагреганта (тикагрелору або прасугрелю) пацієнтам зі слабкою реакцією на клопідогрель [10, 13]. Невеликі розміри вибірок та інші обмеження окремих РКД не дали змоги отримати узгоджені результати, але нещодавно був опублікований метааналіз, який подолав ці обмеження й показав, що стратегія керованого вибору препарату для антитромбоцитарної терапії (АТТ) пов'язана з поліпшенням результатів порівняно зі стандартним призначенням АТТ у пацієнтів після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) [14]. Водночас об'єднаного аналізу даних, спеціально сфокусованого на порівнянні керованого вибору й стандартного призначення АТТ серед пацієнтів із ГКС, не проводили. Тому рутинне призначення потужніших іP2Y12, як і раніше, розглядають як найкращу стратегію лікування ГКС у світлі більш високого рівня доказових даних, отриманих у великомасштабних фундаментальних РКД [5, 6, 15]. Проте досі існує потреба в ретельному аналізі даних для порівняння безпечності й ефективності існуючих підходів до призначення пероральних іP2Y12, зокрема підходу на підставі оцінки функції тромбоцитів або генетичного тестування, оскільки такий аналіз допоможе отримати уявлення про найкращий варіант лікування, який слід використовувати при конкретному варіанті ГКС. Нижче наведено стислий опис методології та результатів такого аналізу, проведеного колективом учених Galli et al. з використанням даних 61 898 учасників 15 РКД [16].

 

Методологія метааналізу Galli et al.

До мережевого метааналізу Galli et al. увійшли відомості з РКД із застосуванням трьох основних сучасних пероральних іP2Y12, рекомендованих для лікування хворих на ГКС (клопідогрель, прасугрель, тикагрелор), зокрема з РКД, що порівнювали керований вибір АТТ (наприклад, оснований на результатах оцінки функції тромбоцитів або генетичного тестування) зі стандартним вибором іP2Y12 у пацієнтів з ГКС. До аналізу включали тільки рандомізовані дослідження, які відповідали вимогам до частки пацієнтів із ГКС (не менше 70%), об'єму вибірки (не менше 200 пацієнтів на групу лікування), тривалості спостереження (не менше 3 міс) і використовували тільки схвалені схеми лікування. Пошук РКД проводили в базах даних MEDLINE/PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Embase і Web of Science, а також у базах даних товариств фахівців у сфері СС захворювань, а саме: Європейського товариства кардіологів, Європейської асоціації черезшкірних кардіоваскулярних втручань, Американської асоціації серця, Американського коледжу кардіології, Товариства фахівців у сфері транскатетерної СС терапії, а також Товариства ангіографії та СС втручань. Ключовими термінами для пошуку були: «клопідогрель», «прасугрель», «тикагрелор», «гострий коронарний синдром», «рандомізоване контрольоване дослідження», «черезшкірне коронарне втручання», «інгібітор P2Y12-рецепторів», «антитромбоцитарний препарат», «керований вибір», «функція тромбоцитів», «генотип» і комбінації цих термінів [16].

 

 

Первинною кінцевою точкою ефективності в метааналізі Galli et al. були події MACE; вторинні кінцеві точки ефективності включали смерть від усіх причин, смерть від СС причин, інфаркт міокарда (ІМ), інсульт і доведений або ймовірний тромбоз стента (ТС). Первинною кінцевою точкою безпеки була комбінація всіх кровотеч. Вторинні кінцеві точки безпеки включали великі кровотечі й незначні кровотечі (визначення подій кінцевих точок у метааналізі відповідали визначенням, застосованим у відповідних РКД; у разі кровотеч перевагу віддавали визначенням Академічного консорціуму з вивчення кровотеч [якщо їх використовували у відповідних РКД]) [16].

За аналогією з РКД, у яких тестували потужні іP2Y12, як контрольний препарат у метааналізі використовували клопідогрель. Задля врахування різної тривалості спостереження було використано підхід із розрахунком показників у пацієнто-роках. Під час порівняння терапевтичних стратегій розраховували коефіцієнт захворюваності (КЗ, співвідношення частот виникнення подій) і відповідні 95% довірчі інтервали (ДІ); на статистичну значущість результату порівняння вказувало невключення значення «0» у ДІ. Також автори аналізу застосували методику ранжування стратегій лікування на основі розрахунку Р-показника, який варіювався в діапазоні від 0 до 1: що вищим було значення Р-показника для кінцевої точки, то вищою вважали ймовірність більшої ефективності або безпечності розглянутого варіанта терапії. Крім того, було виконано заздалегідь запланований аналіз чутливості після виключення РКД, у яких застосовували тільки консервативне лікування ГКС, а також три апостеріорні аналізи чутливості: 1) аналіз чутливості для прямих порівнянь досліджуваних стратегій, 2) аналіз чутливості, проведений після виключення РКД, що використовували тести на функцію тромбоцитів (оскільки використання цих тестів призводить до затримки в призначенні лікування ГКС), 3) аналіз чутливості, проведений після виключення РКД, в яких брали участь не тільки хворі з ГКС. Нарешті, було проведено попередньо заплановані аналізи із застосуванням мета-регресії для оцінювання впливу на наслідки з боку віку, частки пацієнтів з ІМ з підйомом сегмента ST (ІМпST) і року публікації [16].

 

Результати метааналізу Galli et al.

За результатами вивчення доступних публікацій було обрано 15 РКД із загальною кількістю пацієнтів 61 898 осіб і середнім терміном спостереження 11,9 місяця. Кількість пацієнтів, які отримували той чи інший вид лікування (у пацієнто-роках), становила 34 208 для клопідогрелю, 25 275 – для прасугрелю, 14 574 – для тикагрелору і 5622 – для керованого вибору іP2Y12 [16]. Серед РКД, у яких проводили керований вибір іP2Y12, у двох використовували тестування функції тромбоцитів і в трьох – генетичне тестування. Частота використання інвазивної стратегії була високою в усіх включених дослідженнях, окрім дослідження TRILOGY-ACS, у якому брали участь пацієнти з ГКС, які отримували медикаментозну терапію.

 

 

Результати мережевого метааналізу. Порівняно з терапією клопідогрелем статистично значуще зниження ризику первинної кінцевої точки ефективності (МАСЕ) було пов’язане з використанням керованого вибору іP2Y12 (КЗ 0,80, 95% ДІ 0,65–0,98), але не з використанням прасугрелю (КЗ 0,89, 95% ДІ 0,77–1,03) або тикагрелору (КЗ 1,00, 95% ДІ 0,86–1,18) (рис. 1) [16].

Керований вибір іP2Y12 асоціювався з пограничним зниженням ризику MACE порівняно з терапією тикагрелором (КЗ 0,79, 95% ДІ 0,63–1,00) і не призводив до зниження ризику МАСЄ порівняно з прасугрелем (КЗ 0,90, 95% ДІ 0,72–1,12).

Порівняно з клопідогрелем ризик первинної кінцевої точки безпеки (усі кровотечі) був значно підвищений у разі застосування прасугрелю (КЗ 1,36, 95% ДІ 1,14–1,63) або тикагрелору (КЗ 1,37, 95% ДІ 1,16–1,61), але не в разі застосування керованого вибору іP2Y12 (КЗ 1,22, 95% ДІ 0,96–1,55) (рис. 2) [16]. Застосування керованого вибору іP2Y12 асоціювалося з незначним зниженням ризику всіх кровотеч порівняно з прасугрелем і тикагрелором.

Порівняно з терапією клопідогрелем керований вибір іP2Y12 асоціювався з пограничним, а терапія прасугрелем і тикагрелором – зі значним зниженням ризику ТС, тоді як ризик ІМ значно знижувався тільки при керованому виборі іP2Y12 або за умов використання прасугрелю (рис. 3) [16].

Порівняно з тикагрелором спостерігалося значне зниження ризику ІМ за умов керованого вибору іP2Y12 і пограничне зниження частоти ТС при використанні прасугрелю.

Керований вибір іP2Y12 асоціювався з чисельним зниженням, а терапія тикагрелором – з чисельним збільшенням ризику інсульту, але жодна із досліджуваних стратегій лікування суттєво не впливала на цей ризик порівняно з клопідогрелем (рис. 4) [16].

Порівняно з клопідогрелем керований вибір іP2Y12 не був пов'язаний зі зростанням ризику кровотеч, застосування прасугрелю або тикагрелору асоціювалося з підвищенням ризику незначних кровотеч, суттєве зростання ризику великих кровотеч демонстрував тільки прасугрель (рис. 5). Порівняно з використанням тикагрелору або прасугрелю керований вибір іP2Y12 супроводжувався суттєвим зниженням ризику незначних кровотеч [16].

 

 

 

 

Керований вибір іP2Y12, а також використання прасугрелю або тикагрелору були пов'язані із зіставним чисельним зниженням ризиків смерті від усіх причин і смерті від СС причин, однак статистично значуща відмінність була досягнута тільки для тикагрелору порівняно з клопідогрелем (рис. 6). Істотних відмінностей між іншими видами лікування не виявлено [16].

 

 

Аналіз чутливості й метарегресійний аналіз. Результати заздалегідь запланованого аналізу чутливості, проведеного тільки серед пацієнтів, які отримали інвазивне лікування ГКС, були зіставні з отриманими в мережевому метааналізі, за винятком значного зниження ризику ІМ при застосуванні тикагрелору порівняно з клопідогрелем і пограничного збільшення частоти великих кровотеч при застосуванні прасугрелю порівняно з клопідогрелем. Мета-регресійний аналіз не виявив значущого впливу віку, відсоткової частки пацієнтів з ІМпST і року публікації на результати, за винятком значущої взаємодії між роком публікації та загальною частотою кровотеч [16].

Апостеріорні аналізи. Аналіз чутливості, проведений для прямих порівнянь, показав результати, що збігаються з результатами основного (мережевого) аналізу. Результати аналізу чутливості, проведеного після виключення двох досліджень, у яких використовували тести на функцію тромбоцитів (ANTARCTIC і TROPICAL-ACS), також відповідали результатам мережевого метааналізу, за винятком пограничного зниження ризику MACE й незначного зниження ризику ТС при керованому виборі іP2Y12 порівняно з клопідогрелем. Нарешті, результати аналізу чутливості, проведеного після виключення єдиного дослідження, у якому брали участь не тільки хворі з ГКС (TAILOR-PCI), також відповідали даним мережевого метааналізу, за винятком незначного зниження ризику ТС при керованому виборі таP2Y12 порівняно з клопідогрелем. Результати двох останніх аналізів чутливості слід інтерпретувати з урахуванням деяких статистичних обмежень [16].

Ранжирування стратегій лікування. Результати ранжирування терапевтичних стратегій за величиною впливу на кожний наслідок відповідно до P-показників подано в таблиці [16]. За допомогою цієї методики було показано, що керований вибір іP2Y12 був найкращим варіантом терапії для таких наслідків як MACE, ІМ, інсульт і смерть від усіх причин. Використання прасугрелю виявилося найкращим варіантом терапії для запобігання ТС, другим після керованого вибору іP2Y12 – для профілактики МАСЕ, ІМ та інсульту й найгіршим – за впливом на ризики великих або незначних кровотеч. Застосування тикагрелору було найкращою стратегією для профілактики смерті від СС причин, водночас тикагрелор (разом із клопідогрелем) показав слабкий результат у зниженні ризику МАСЕ, а також найгірший результат за впливом на ризик усіх кровотеч. Використання клопідогрелю стало найбезпечнішою стратегією, але показало найгірші результати в профілактиці МАСЕ, смерті від усіх причин і смерті від СС причин порівняно з іншими стратегіями застосування іP2Y12. Керований вибір іP2Y12 посів друге місце за безпекою й лише трохи поступався клопідогрелю за впливом на ризик великих кровотеч (P-показники 0,701 vs 0,779 відповідно). Загалом, стратегія керованого вибору іP2Y12 показала найсприятливіший профіль безпечності й ефективності (рис. 7) [16].

 

 

Обговорення результатів метааналізу Galli et al.

Результати масштабного мережевого метааналізу даних 61 898 учасників 15 РКД, який порівняв різні стратегії інгібування P2Y12-рецепторів тромбоцитів у пацієнтів із ГКС, показали, що порівняно з клопідогрелем керований вибір іP2Y12 є єдиною стратегією, пов'язаною зі зменшенням ризику ішемічних подій без істотного збільшення ризику кровотеч. За даними ранжирування стратегій лікування з використанням Р-показника результати керованого вибору антиагреганта згідно з результатами тесту функції тромбоцитів або генетичного тестування послідовно перевершували результати застосування потужних іP2Y12: керований вибір іP2Y12 не поступався прасугрелю й тикагрелору за ефективністю та лише трохи поступався клопідогрелю за безпечністю (рис. 7) [16].

Прасугрель був ефективнішим за клопідогрель із погляду зниження ризику всіх ішемічних подій та ефективнішим за тикагрелор у зниженні ризику ТС, ІМ, інсульту й загалом МАСЕ, але асоціювався зі значним збільшенням ризику великих і незначних кровотеч, що пояснюється потужним і необоротним інгібуючим впливом прасугрелю на тромбоцити [2, 17]. Примітно, що за впливом на ризик MACE прасугрель посів друге місце під час ранжирування стратегій, однак у мережевому метааналізі його перевага перед клопідогрелем не була статистично значущою. Це може бути пов'язано з тим, що в більшості досліджень кінцева точка MACE визначалася як комбінація смерті від СС причин, ІМ та інсульту, тобто не включала ТС, ризик якого сильно знижувався під дією прасугрелю, але включала інсульт, вплив прасугрелю на який (за даними мережевого аналізу) розцінюється як нейтральний. Водночас, порівняно з клопідогрелем застосування тикагрелору було єдиною стратегією, що асоціювалася зі значним зниженням загальної смертності, проте тикагрелор збільшував ризик незначних кровотеч і всіх кровотеч та був пов'язаний із менш вираженим зниженням ризику ішемічних подій порівняно з керованим вибором антиагреганта й терапією прасугрелем. Слід зазначити, що керований вибір АТТ знижував ризики ІМ і смерті від СС причин порівняно з прасугрелем, а також ризики MACE й ІМ порівняно з тикагрелором. Загалом, результати, що показали перевагу прасугрелю над тикагрелором і не меншу ефективність клопідогрелю порівняно з тикагрелором щодо ішемічних подій, узгоджуються з даними з більш ранніх РКД та обсерваційних досліджень [18–21]. Також, відповідно до очікувань, клопідогрель виявився найбезпечнішим лікуванням (тобто був пов’язаний із найменшим ризиком кровотеч), але був менш ефективним у запобіганні ішемічним подіям і смертельним наслідкам порівняно з іншими схемами застосування іP2Y12.

Результати представленого метааналізу слід інтерпретувати з урахуванням низки обмежень, до яких відносяться, зокрема, відсутність даних про окремих пацієнтів (що не дає змоги оцінити вихідні клінічні й процедурні характеристики, що можуть потенційно впливати на безпечність та ефективність лікування), певна неоднорідність досліджень щодо наслідків MACE та «усі кровотечі», критичне ставлення деяких експертів до ранжирування стратегій лікування як до методу, що може бути недостатньо точним, може реагувати на незначні абсолютні відмінності між порівнюваними стратегіями й може бути недостатньо неупередженим (однак у цьому випадку ранжирування проводили відповідно до рекомендацій Кокранівської настанови та його результати відповідали результатам основного аналізу), а також дисбаланс за кількістю пацієнтів, включених у деякі порівняння. Крім того, слід враховувати високу загальну частоту використання інвазивної стратегії у включених РКД (тільки одне РКД включало пацієнтів, які отримували консервативне лікування), у зв'язку з чим результати аналізу можна застосувати переважно до пацієнтів із ГКС, які пройшли ЧКВ [16].

 

Висновки

Згідно з результатами великомасштабного метааналізу Galli et al., серед пацієнтів із ГКС застосування стратегії ке- рованого вибору інгібітора P2Y12-рецепторів тромбоцитів забезпечує найсприятливіший баланс між безпечністю й ефек- тивністю терапії, пов'язаний зі значним захистом від рециди- вів ішемії без підвищення ризику кровотечі. Питання про те, чи є керований вибір антиагреганта найкращою стратегією для зниження смертності в цій популяції пацієнтів, потребує подальшого вивчення. Отримані дані підтримують ширше впровадження оцінки функції тромбоцитів і генетичного тес- тування в клінічну практику з метою більш персоналізованого підбору антитромбоцитарної терапії для пацієнтів з ГКС.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Грибова