Вивчення методів терапії серцевої недостатності (СН) є одним із провідних напрямів наукових досліджень у кардіології, і його результатом регулярно стають нові дані й терапевтичні методи, які суттєво змінюють ключові підходи до лікування СН. Одним із небагатьох винятків є принципи застосування сечогінних препаратів, які залишаються практично незмінними впродовж десятиліть. Як і раніше, зараз при лікуванні гострої СН найчастіше використовують петльові діуретики (ПД) короткої дії (КПД, наприклад, фуросемід) [1, 2]. При цьому добре відомо, що КПД, сприяючи швидкому усуненню застійних явищ і зниженню тяжкості симптомів СН, також активують ренін-ангіотензин-альдостеронову (РААС) і симпатичну нервову систему (СНС) для підтримки гомеостазу [3]. Крім того, було показано, що застосування КПД пов’язане з несприятливими наслідками, особливо при використанні високих доз цих препаратів [4-6].

Альтернатива КПД, петльові діуретики тривалої дії (ТПД), наприклад, торасемід і азосемід, демонструють м’якший діуретичний ефект і менш виражений вплив на активність РААС та СНС порівняно з фуросемідом. Крім того, їх характеризує стабільна біодоступність, менший ризик гіпокаліємії та здатність протидіяти несприятливому ремоделюванню міокарда (завдяки пригніченню синтезу й поперечного зв'язування молекул колагену) [7–11]. Також наявні дані свідчать про те, що використання торасеміду може покращувати клінічні наслідки в пацієнтів із СН [12–16].

Загалом, результати доклінічних і невеликих рандомізованих досліджень обґрунтовують переваги використання торасеміду, однак досі недостатньо великомасштабних клінічних порівняльних досліджень КПД і ТПД зі збиранням великого об'єму даних у широкого спектра пацієнтів із СН (тобто в пацієнтів із різними величинами фракції викиду [ФВ] лівого шлуночка [ЛШ]). З огляду на високу потребу фахівців в інформації про ефективність стандартних діуретиків у профілактиці небажаних подій у пацієнтів із СН інтерес становлять реєстрові дослідження, зокрема проведений Imaeda et al. аналіз даних проспективного багатоцентрового реєстру, спрямований на вивчення зв'язку між типом застосовуваних ПД і довгостроковими наслідками серед пацієнтів, госпіталізованих із приводу гострої СН [17].

 

Методологія дослідження Imaeda et al.

Це дослідження ґрунтувалося на даних проспективного багатоцентрового реєстру West Tokyo Heart Failure (WETHF) – великого активного когортного реєстру клінічних даних і результатів лікування пацієнтів, госпіталізованих із діагнозом гострої СН. Повний набір даних охоплює понад 400 змінних, що описують, зокрема, стан пацієнта на момент госпіталізації, різновиди лікування й проведених втручаннь, лікарські засоби, застосовані під час госпіталізації, а також стан на момент виписки та призначені під час виписки лікарські препарати. До аналізу ввійшли дані послідовних пацієнтів, госпіталізованих у шість стаціонарів із діагнозом гострої СН (діагноз ставили досвідчені кардіологи) за період із 2006 до 2017 року. Під гострою СН розуміли СН, що швидко розвивалася, за якої зміна ознак і симптомів вимагала госпіталізації пацієнта й проведення термінової терапії. Збір даних про пацієнтів і наслідки виконували спеціальні наукові координатори, і у випадках, коли інформація в медичній документації потребувала роз'яснень, координатори опитували лікуючих лікарів включених пацієнтів. Зібрані дані вводили в електронну систему збирання даних, що має у своєму розпорядженні механізм надсилання запитів і проводить системну перевірку якості даних.

За досліджуваний період у реєстрі було зареєстровано 4000 послідовних пацієнтів, госпіталізованих із первинним діагнозом гострої СН. Для цілей свого дослідження Imaeda et al. виключили з цієї когорти пацієнтів, яким під час виписки не були потрібні ПД (n=800), пацієнтів, які померли під час госпіталізації (n=164), які вибули з-під подальшого спостереження (n=244), пацієнтів з показаннями до діалізу (n=109), а також хворих, у чиїй документації не було інформації про застосування ПД (n=3); у підсумку під час цього дослідження було проаналізовано дані 2680 осіб. Залежно від типу ПД, які використовували під час виписки, хворих розділили на дві групи: КПД (фуросемід, n=2073 [77,4%]) і ТПД (торасемід [n=175] і азосемід [n=432], сукупно n=607 (22,6%)]. Пацієнти, які приймали комбінацію КПД і ТПД, були включені в групу ТПД. Доза фуросеміду 20 мг вважалася еквівалентною дозі азосеміду 30 мг і дозі торасеміду 4 мг. Усіх учасників дослідження поділяли на категорії за типом СН залежно від величини ФВ ЛШ, визначеної під час індексної госпіталізації після стабілізації ознак і симптомів СН (СН зі зниженою ФВ [СНзнФВ] і СН зі збереженою ФВ [СНзбФВ], порогове значення ФВ ЛШ – 40%) [17].

 

 

Первинною кінцевою точкою дослідження була комбінація смерті від усіх причин і повторної госпіталізації з приводу СН після виписки зі стаціонару. Вторинними кінцевими точками були окремі компоненти первинної кінцевої точки, тобто загальна смертність і частота повторних госпіталізацій із приводу СН.

Під час аналізу безперервні змінні з нормальним розподілом виражалися як середнє значення ± стандартне відхилення, безперервні змінні без нормального розподілу – як медіана (міжквартильний розмах [МКР]), а категоріальні змінні – у вигляді показників абсолютної та відносної кількості (n [%]). Для статистичного порівняння вихідних характеристик і результатів лікування використовували t-критерій Стьюдента для незалежних вибірок (для безперервних змінних) і критерій хі-квадрат Пірсона (для категоріальних змінних). Для графічного зображення результатів порівняння груп пацієнтів використовували криві виживаності Каплана–Мейєра. Для виявлення незалежних предикторів подій кінцевої точки дослідження було проведено регресійний аналіз пропорційних ризиків Кокса. Для коригування результатів з урахуванням потенційних значимих факторів проводили аналіз із використанням коефіцієнта схильності. Після підбору пар з урахуванням коефіцієнта схильності отримані когорти пацієнтів виявилися зіставними за демографічними характеристиками, лабораторними показниками й використаними методами лікування. Для всіх кінцевих точок обчислювали відношення ризиків (ВР) і відповідні 95% довірчі інтервали (ДІ).

Крім того, автори провели аналіз кінцевих точок у заздалегідь визначених підгрупах, виділених з урахуванням віку (<75 vs ≥75 років), ФВ ЛШ (≤40 vs 40%), статі, розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ, <45 vs ≥45 мл/ хв/1,73 м²) і загальної добової дози ПД (вираженої в еквіваленті фуросеміду) (≤20 vs >20 мг). І, нарешті, було виконано аналіз чутливості за допомогою альтернативного коефіцієнта перерахунку еквівалентних доз препаратів: дозу фуросеміду 20 мг було прийнято за еквівалентну дозі торасеміду 10 мг. Виявлені відмінності вважали статистично значущими при значеннях р<0,05 [17].

 

Результати дослідження Imaeda et al.

Порівняння анамнестичних даних пацієнтів, яким під час виписки були потрібні й не були потрібні ПД, показало більшу поширеність госпіталізацій із приводу СН, фібриляції передсердь (ФП), ішемічної СН, а також більшу частку пацієнтів із СН III–IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) серед пацієнтів із потребою в ПД [17].

Вихідні характеристики пацієнтів у групах лікування КДП і ТПД до й після підбору з використанням коефіцієнта схильності наведено в таблиці 1 [17]. Аналіз цих характеристик показав, що пацієнти в групі ТПД вирізнялися меншою частотою перенесених госпіталізацій із приводу СН (26,6 vs 34,7%), вищою поширеністю ФП (55,8 vs 49,1%) і СНзбФВ (медіана ФВ ЛШ 47 vs 44%), а також більш рідкісним застосуванням антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) (26,7 vs 43,1%), ніж у групі КПД. Доза ПД (в еквівалентах фуросеміду) була нижчою в групі ТПД, ніж у групі КПД. Показники частоти призначення інших стандартних препаратів для лікування СН, включно з інгібіторами РААС і β-блокаторами, були зіставними в досліджуваних групах; також групи були зіставними за показниками віку, статі, функції нирок і рівнів натрійуретичних пептидів [17].

 

 

 

 

 

 

Медіанна тривалість періоду спостереження становила 2,1 (МКР 0,8–3,1) року; за цей період померли загалом 639 (23,8%) пацієнтів, а 868 (32,3%) були повторно госпіталізовані з приводу погіршення перебігу СН. Некориговані криві Каплана-Мейєра продемонстрували значно нижчий ризик первинної (р=0,013) і вторинних (р=0,020 для загальної смертності й р=0,028 для повторної госпіталізації) кінцевих точок на фоні приймання ТПД порівняно з групою КПД (рис. 1) [17].

У нескоригованому аналізі даних за окремими препаратами торасемід був достовірно пов'язаний із нижчим ризиком кожної кінцевої точки порівняно з фуросемідом, тоді як для азосеміду такий зв'язок не виявлений (рис. 2) [17]. Результати багатофакторного аналізу кінцевих точок показали, що використання ТПД незалежно асоціювалося з достовірно нижчим ризиком первинної комбінованої кінцевої точки (ВР 0,80, 95% ДІ 0,66–0,96, р=0,017), а також смерті від усіх причин (ВР 0,73, 95% ДІ 0,54–0,99, р=0,044) і повторної госпіталізації з приводу СН (ВР 0,81, 95% ДІ 0,66–0,99, р=0,038). Результати аналізу з підбором даних з урахуванням коефіцієнта схильності були зіставними з результатами багатофакторного аналізу (ВР 0,73, 95% ДІ 0,59–0,89, р=0,002; ВР 0,70, 95% ДІ 0,51–0,97, р=0,030; ВР 0,75, 95% ДІ 0,61–0,93, р=0,009 відповідно) [17].

У таблиці 2 надано результати аналізу первинної комбінованої кінцевої точки в заздалегідь визначених підгрупах, який показав, що наслідки застосування ТПД взаємодіють із величиною ФВ ЛШ (достовірний зв›язок із поліпшенням результату виявлений у хворих із СНзнФВ, але не у хворих із СНзбФВ), віком і статтю пацієнтів, але не з початковою функцією нирок і не з добовою дозою ПД. Результати аналізу чутливості, у якому дозу фуросеміду 20 мг було прийнято за еквівалентну дозі торасеміду 10 мг, загалом відповідали результатам основного аналізу [17].

 

Обговорення результатів дослідження

На підставі сучасного багатоцентрового реєстру, що включав дані пацієнтів високого ризику з нещодавнім епізодом гострої декомпенсації СН, Imaeda et al. продемонстрували наявність зв’язку між прийманням ПД, анамнезом пацієнтів і довгостроковими наслідками, який залежав від типу ПД (КПД або ТПД). У досліджуваному реєстрі ТПД приймала приблизно п'ята частина пацієнтів із приблизно зіставними анамнестичними даними, при цьому застосування ТПД було пов’язане зі значно кращими наслідками порівняно з КПД як у загальному аналізі, так і в аналізі когорт, підібраних з урахуванням коефіцієнта схильності [17].

Сьогодні існують й інші, нехай обмежені, дані, що підтверджують перевагу ТПД перед КПД у пацієнтів із СН. Так, у двох рандомізованих клінічних дослідженнях, незважаючи на відносно невелику кількість включених пацієнтів (n=200–250) і середньострокові періоди подальшого спостереження (9–12 місяців), було показано позитивний вплив торасеміду на частоту повторної госпіталізації з приводу погіршення перебігу СН, а також на тривалість перебування в стаціонарі порівняно з фуросемідом [12, 13]. Результати низки систематичних оглядів і метааналізів також дають змогу вважати, що торасемід може знижувати частоту госпіталізації з приводу СН [14, 18]. В одному з репрезентативних обсерваційних досліджень, які порівнювали торасемід із фуросемідом в амбулаторних пацієнтів із СН (дослідження TORIC [TORasemide In Congestive Heart Failure], n=1377), застосування торасеміду було пов’язане зі зниженням ризику смерті від усіх причин на 51,5% і ризику серцевої смерті на 59,7%, а також зі значним покращенням функціонального статусу впродовж середнього періоду спостереження 9 місяців [15].

Проведений Imaeda et al. аналіз у підгрупах показав, що пацієнти зі зниженою ФВ одержували більше користі від застосування ТПД, що може бути пов’язано з меншою активацією РААС і СНС, а також із гальмуванням розвитку фіброзу міокарда й секреції антидіуретичного гормону (усі ці процеси відіграють важливу роль у розвитку СН із дисфункцією ЛШ) [3, 7, 8, 19-21]. При СНзбФВ достовірного зв’язку між типом ПД і наслідками не виявлено, однак і в пацієнтів зі СНзбФВ, які отримували ТПД, спостерігалася тенденція до зниження частоти негативних наслідків.

Сильними сторонами представленого реєстрового дослідження є: оцінка ПД у пацієнтів, які отримували оптимальну (на момент заповнення реєстру) стандартну терапію СН, високий відсоток (більше половини) пацієнтів віком понад 80 років (що відображає реальну клінічну практику), а також відсутність значних анамнестичних відмінностей між групами КПД і ТПД. До обмежень дослідження належать: спостережливий характер (що не дає змоги виключити вплив на результати з боку невідомих чинників і довести причинно-наслідковий характер зв’язку), використання пацієнтами в групі ТПД двох різних ПД (торасеміду й азосеміду) з різними фармакологічними властивостями, неможливість врахувати зміну схеми лікування (перехід із КПД на ТПД і навпаки, зміна дози діуретиків та інших стандартних препаратів для лікування СН) відповідно до індивідуальних проявів СН в амбулаторних умовах після виписки зі стаціонару, а також порівняно невелика кількість подій первинної кінцевої точки [17].

 

 

Висновки

Сучасні настанови з лікування СН рекомендують використовувати петльові діуретики для полегшення застійних явищ, не надаючи рекомендацій щодо вибору конкретного ПД. Більше того, незважаючи на відмінності між пацієнтами й доступними ПД, клініцисти зазвичай використовують фуросемід замість інших петльових діуретиків. За цих умов, результати аналізу даних великомасштабного реєстру показали, що застосування ПД тривалої дії торасеміду й азосеміду асоціюється зі значно нижчим довгостроковим ризиком негативних наслідків у пацієнтів із СН і нещодавнім епізодом гострої декомпенсації. Важливо, що зазначені результати отримані в епоху застосування нейрогормональних модуляторів, таких як інгібітори РААС і β-блокатори.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш