Оптимальна терапія серцевої недостатності (СН) передбачає не тільки усунення й профілактику повторної появи об'єктивних і суб'єктивних симптомів СН, а й максимальне можливе поліпшення середньострокового та віддаленого прогнозів пацієнта з боку ризиків серцево-судинної (СС) смерті й повторних госпіталізацій із приводу СН. Для досягнення цієї прогностичної мети використовують низку сучасних кардіологічних препаратів, зокрема інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2), які доведено знижують зазначені ризики в пацієнтів із СН і зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (СНзнФВ) [1, 2]. Проте досі далеко не всі пацієнти із СНзнФВ і показаннями до іНЗКТГ2 отримують таку терапію або приймають достатні дози цих препаратів. Нерідко це пояснюється побоюваннями лікаря, пов'язаними з можливим антигіпертензивним ефектом (зниження систолічного артеріального тиску [САТ], яке спостерігали в пацієнтів із цукровим діабетом [ЦД] і артеріальною гіпертензією [3, 4]), і внаслідок цього іНЗКТГ2 або не призначають узагалі, або застосовують у недостатній дозі, особливо в пацієнтів із низьким рівнем САТ на початку лікування [5, 6]. З огляду на доведену обернену залежність між рівнем САТ і ризиком СС смерті/госпіталізації з приводу СН у хворих із СНзнФВ [7] виходить, що особи з найнижчим САТ належать до групи найбільшого ризику, але при цьому мають менші шанси на ефективну терапію СН. Для обґрунтованої роботи з описаними побоюваннями лікарів Böhm et al. вивчили взаємозв'язок між вихідним рівнем САТ і ефектом іНЗКТГ2 емпагліфлозину в пацієнтів, включених у дослідження EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction), приділяючи особливу увагу учасникам з найнижчими рівнями САТ на вихідному рівні [8]. Методологія й результати цього аналізу стисло представлені в цій статті.

 

 

 

Методологія аналізу Böhm et al.

EMPEROR-Reduced було рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням іНЗКТГ2 емпагліфлозину в пацієнтів із СНзнФВ (із ЦД і без ЦД) [2]. У результаті рандомізації учасників порівну розподілили у дві групи лікування – у групу плацебо й групу емпагліфлозину 10 мг/добу; досліджуване лікування призначали на додаток до стандартної терапії СН. Дизайн дослідження давав змогу змінювати схему лікування учасників (тобто додавати, скасовувати та змінювати дози лікарських засобів, за винятком досліджуваних препаратів) на розсуд дослідника відповідно до змін клінічного стану пацієнтів. Одним зі скринінгових обстежень, які проходили кандидати на участь в EMPEROR-Reduced, було триразове вимірювання рівня артеріального тиску (АТ) з реєстрацією середнього значення, яке використовували для оцінювання відповідності хворого критеріям відбору в дослідження. Повторні вимірювання АТ проводилися на кожному візиті дослідження. Крім того, під час кожного візиту дослідники оцінювали основні наслідки, основні показники життєдіяльності, розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ), небажані явища, а також зміни в прийманні препаратів або стані пацієнта, що відображали зміну перебігу СН. Через 23–45 днів після завершення досліджуваного лікування всі пацієнти проходили контрольне обстеження, що включало оцінку рШКФ [8].

Первинною кінцевою точкою EMPEROR-Reduced була комбінація СС смерті й госпіталізації з приводу СН (аналізували час до реєстрації першої події). Першою вторинною кінцевою точкою була частота всіх (першої та повторних) госпіталізацій із приводу СН, другою вторинною кінцевою точкою – швидкість зміни рШКФ (зміни кута нахилу графіка рШКФ) під час досліджуваного лікування. Крім того, був виконаний аналіз зміни рШКФ від вихідного рівня до контрольного показника, визначеного через 23–45 днів після скасування досліджуваного лікування, а також аналіз ниркової комбінованої кінцевої точки, до якої входили потреба в хронічному діалізі або трансплантації нирки, стійке зниження рШКФ на ≥40% або стійка рШКФ <15 мл/хв/1,73 м² (якщо вихідна рШКФ була ≥30 мл/хв/1,73 м²) чи <10 мл/хв/1,73 м² (якщо вихідна рШКФ була <30 мл/хв/1,73 м²) [8].

Böhm et al. розділили пацієнтів за підгрупами залежно від вихідного рівня САТ (<110, 110–130 і >130 мм рт. ст.), після чого спочатку оцінили ризик розвитку СС і ниркових наслідків у цих підгрупах на тлі приймання плацебо, а потім порівняли ефекти емпагліфлозину на змінні ефективності в цих підгрупах з ефектами плацебо. Крім того, щоб оцінити вплив змін САТ під час досліджуваного лікування на прояв ефектів емпагліфлозину, був проведений аналіз ефектів емпагліфлозину з використанням актуальних значень САТ як коваріати. Також у досліджуваних групах оцінили вплив вихідного рівня САТ на ризик розвитку гіпотензії та симптоматичної гіпотензії [8].

Вихідні характеристики пацієнтів були представлені у вигляді абсолютних і відносних показників кількості (n [%]), середніх значень зі стандартними відхиленнями (СВ) або медіан із міжквартильними розмахами (МКР). Зміни рівня САТ впродовж дослідження представили за допомогою середнього значення й стандартної помилки середнього (СПС). Під час оцінки кінцевих точок обчислювали відношення ризиків (ВР) і частоту подій на 100 пацієнто-років (ПР) із відповідними довірчими інтервалами (ДІ). При порівнянні даних результати з р<0,05 вважали статистично значущими [8].

 

Результати аналізу Böhm et al.

Загалом 3730 пацієнтів були рандомізовані для отримання емпагліфлозину 10 мг/добу (n=1863) або плацебо (n=1867). Вихідні характеристики пацієнтів у трьох підгрупах, виділених з урахуванням вихідних значень САТ, представлені в таблиці 1 [8]. Пацієнти з нижчим САТ демонстрували більшу тяжкість СН, про що свідчили нижча ФВ ЛШ, вища концентрація N-термінального фрагмента мозкового натрійуретичного пептиду в плазмі крові й вища ймовірність госпіталізації з приводу СН, перенесеної за останні 12 місяців; також ці пацієнти частіше отримували лікування інгібітором неприлізину або мали імплантований кардіовертер-дефібрилятор та/або пристрій для серцевої ресинхронізаційної терапії.

 

 

Для оцінки зв'язку між вихідним рівнем САТ і тяжкістю СН розраховували частоту подій основних кінцевих точок на 100 ПР спостереження серед пацієнтів, які отримували плацебо. Для первинної кінцевої точки цей показник збільшувався з 16,5 у пацієнтів із САТ ≥130 мм рт. ст. до 20,8 у пацієнтів із САТ 110–130 мм рт. ст. і до 26,3 у пацієнтів із САТ <110 мм рт. ст. (р для тенденції = 0,0015). Загальна частота госпіталізацій із приводу СН із розрахунку на 100 ПР збільшувалася з 17,9 до 22,0 і 28,1 відповідно (р для тенденції = 0,0075) [8].

Динаміка змін САТ і діастолічного АТ відносно вихідного рівня у двох групах лікування представлена на рисунку 1 [8]. Після поправки результату на плацебо було відзначено невелике підвищення АТ у підгрупі пацієнтів із САТ <110 мм рт. ст., відсутність змін у підгрупі пацієнтів із САТ 110–130 мм рт. ст. і незначне зниження – у підгрупі пацієнтів із САТ >130 мм рт. ст. на початковому етапі лікування. Через 4 і 12 тижнів лікування статистична значущість цих міжгрупових розбіжностей розцінювалася як гранична (р для тенденції до взаємодії = 0,05–0,10), у пізніші контрольні моменти розбіжності були незначущими. Аналіз даних з безпеки показав, що лікування емпагліфлозином не підвищувало ризик розвитку гіпотензії або симптоматичної гіпотензії (табл. 2) [8].

 

 

 

 

Аналіз впливу емпагліфлозину на ризик первинної кінцевої точки залежно від рівня САТ показав, що зниження відносного ризику первинної кінцевої точки за умови використання емпагліфлозину було однаковим у всіх підгрупах, виділених за рівнем САТ (р для тенденції до взаємодії = 0,83) (рис. 2) [8]. За даними аналізу ефектів лікування (починаючи з 4-го тижня) з використанням САТ як динамічно змінюваної коваріати, зміни САТ не впливали на ефект емпагліфлозину на первинну кінцеву точку (р для тенденції до взаємодії = 0,43) і першу вторинну кінцеву точку (р для тенденції до взаємодії = 0,96). Крім того, емпагліфлозин однаково гальмував зниження рШКФ за всіх значень САТ (р для тенденції до взаємодії = 0,68) (рис. 3) [8]. Щоб урахувати можливість зміни рШКФ на ранньому етапі застосування емпагліфлозину (відомий ефект, відсутній у групі плацебо), було виконано порівняння підгруп за змінами рШКФ від вихідного рівня до контрольного візиту, проведеного через 23–45 днів після скасування досліджуваної терапії. Цей аналіз не виявив розбіжностей в ефектах емпагліфлозину в підгрупах із різними вихідними значеннями САТ (р для тенденції до взаємодії = 0,63). І, нарешті, було показано, що зниження ризику ниркового комбінованого наслідку під дією емпагліфлозину дещо сильніше залежало від САТ у пацієнтів із САТ <110 мм рт. ст., однак величина р для тенденції до взаємодії вказувала на граничну значущість цих відмінностей (р = 0,088), до того ж, кількість зареєстрованих подій цієї кінцевої точки була дуже невеликою (рис. 4) [8].

 

 

 

 

 

 

Обговорення результатів аналізу Böhm et al.

За результатами аналізу Böhm et al. була зроблена низка важливих висновків. По-перше, було підтверджено зворотну залежність між рівнем САТ і ризиком основних СС наслідків у пацієнтів із СНзнФВ у дослідженні EMPEROR-Reduced. По-друге, було показано, що сприятливий вплив емпагліфлозину на ризик подій первинної кінцевої точки не залежав від вихідного рівня САТ і змін САТ під час дослідження. По-третє, в усіх підгрупах, виділених з урахуванням вихідного рівня САТ, емпагліфлозин демонстрував послідовне зниження загальної частоти госпіталізацій з приводу СН, уповільнення темпів зниження рШКФ і зниження ризику подій комбінованої ниркової кінцевої точки. І, нарешті, вплив емпагліфлозину на рівень САТ був незначним і не був пов'язаний із розвитком гіпотензії або симптоматичної гіпотензії навіть у пацієнтів із найнижчим вихідним рівнем САТ (тобто із САТ <110 мм рт. ст.) [8].

Слід зазначити, що отримані результати узгоджуються з результатами аналізу даних дослідження DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure), у якому оцінювали вплив іНЗКТГ2 дапагліфлозину на СС наслідки й смертність серед пацієнтів із СН з урахуванням вихідного САТ (4 категорії) і зміни середнього САТ протягом дослідження [9]. Висновки Böhm et al. розширюють результати аналізу DAPA-HF, оскільки показують, що вихідний рівень САТ не впливає на динаміку функції нирок під дією емпагліфлозину (вплив емпагліфлозину на кут нахилу графіка рШКФ, зміну рШКФ від вихідного рівня до 23–45-го дня після скасування досліджуваної терапії, а також на ризик подій ниркової комбінованої кінцевої точки був однаковим у всіх підгрупах САТ). Разом із даними зі заздалегідь запланованих аналізів результатів EMPEROR-Reduced залежно від наявності хронічної хвороби нирок [10] і ЦД [11] результати аналізу Böhm et al. доводять, що САТ не є фактором, що модифікує кардіоренальні ефекти емпагліфлозину. Важливо, що цей висновок поширюється й на підгрупи пацієнтів із найвищим рівнем ризику (в EMPEROR-Reduced це пацієнти з вихідною рШКФ, зниженою до 20 мл/хв/1,73 м², і вихідним САТ <100 мм рт. ст.). Подібне послідовне зниження ризику ниркових подій за різних значень САТ уже спостерігалося при використанні канагліфлозину в пацієнтів із ЦД 2 типу й хронічною хворобою нирок у дослідженні CREDENCE (Canagliflozin and Renal Canagliflozin and Renal Events in Diabetes and Nephropathy Clinical Evaluation) [12], однак у цьому дослідженні до категорії з найнижчим значенням САТ відносили пацієнтів із САТ <130 мм рт. ст. Таким чином, аналіз Böhm et al. розширив докази на користь застосування іНЗКТГ2 на пацієнтів із СНзнФВ і САТ <110 мм рт. ст. як з позиції СС ефективності, так і з погляду зниження ризику серйозних несприятливих ниркових наслідків. Моніторинг динаміки САТ показав деяку зміну показника в обох досліджуваних групах. Так, серед пацієнтів, які отримували плацебо, зафіксовано невелике початкове підвищення САТ у підгрупі з низьким вихідним САТ і невелике початкове зниження – у пацієнтів із високим вихідним САТ, після чого в усіх учасників спостерігали стабілізацію САТ на досягнутому рівні (цей ефект раніше описували в дослідженнях СН і розцінюють як регресію до середнього). Однак слід зазначити, що протягом перших 4–12 тижнів і в групі емпагліфлозину відбувалося невелике підвищення САТ серед пацієнтів із вихідним САТ <110 мм рт. ст. і невелике зниження САТ серед пацієнтів із вихідним САТ >130 мм рт. ст. (р для тенденції до взаємодії = 0,06–0,07), після чого значення САТ практично не змінювалися. Зміни САТ, що спостерігалися в перші тижні після рандомізації, не змінювали вплив емпагліфлозину на первинну кінцеву точку, а отже, є підстави вважати, що сприятливий вплив емпагліфлозину на динаміку розвитку СН не пов'язаний з антигіпертензивним ефектом препарату.

Автори звертають увагу на те, що, незважаючи на зіставне зниження відносного ризику первинної кінцевої точки під дією емпагліфлозину в підгрупі з вихідним САТ <110 мм рт. ст. (ВР 0,78) і в загальній досліджуваній вибірці (ВР 0,75), зниження абсолютного ризику під час застосування емпагліфлозину в пацієнтів із САТ <110 мм рт. ст. (учасники дослідження з найвищим рівнем ризику) було виражено, як правило, сильніше, ніж у пацієнтів із САТ >130 мм рт. ст. А той факт, що в підгрупі пацієнтів із вихідним САТ <110 мм рт. ст. не було випадків суттєвого зниження САТ і не було зростання ризику гіпотензії/симптоматичної гіпотензії під час приймання емпагліфлозину, вказує на особливо сприятливе співвідношення користі й ризику під час використання емпагліфлозину в пацієнтів із САТ <110 мм рт. ст. ст. Ці висновки дуже актуальні, оскільки, як зазначалося вище, лікарі часто неохоче призначають лікування базисними препаратами (зокрема іНЗКТГ2) пацієнтам із СН і низьким рівнем САТ [13].

 

Висновки

Отже, результати аналізу Böhm et al. підтверджують, що в дослідженні EMPEROR-Reduced пацієнти із СНзнФВ і низьким САТ (тобто САТ <110 мм рт. ст.) мали найвищий ризик несприятливих наслідків СН. Відповідно до отриманих даних, емпагліфлозин знижував ризик несприятливих СС і ниркових наслідків незалежно від вихідного рівня САТ. Пацієнти в підгрупі з низьким вихідним САТ добре переносили лікування емпагліфлозином без подальшого зниження САТ і зростання частоти симптоматичної гіпотензії.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо