У сучасній терапії серцевої недостатності (СН) зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ) дедалі ширше застосовують препарати з групи інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2), які, за даними великих клінічних досліджень, достовірно знижують ризик погіршення перебігу СН і смерті від серцево-судинних (СС) причин (СС смерть) у цій популяції хворих [1–4]. Пов’язане із застосуванням іНЗКТГ2 зниження захворюваності зумовлене цілою низкою ефектів (рис. 1) [5], водночас механізм впливу іНЗКТГ2 на ризик СС смерті при СН потребує подальшого вивчення. Одним із поширених варіантів СС смерті у хворих із СН є раптова смерть, яка часто стає наслідком розвитку шлуночкової аритмії (ША). При цьому, згідно з однією з гіпотез, іНЗКТГ2 можуть знижувати ризик розвитку ША, що, імовірно, досягається за рахунок сприятливого впливу на параметри наповнення й процеси ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ), активність вегетативної нервової системи, баланс електролітів у сироватці крові, а також на роботу натрієвих каналів і натрій-водневого (Na⁺/H⁺) обмінника клітин міокарда [6–14]. З метою поглибленого вивчення гіпотези про зниження частоти ША під дією іНЗКТГ2 Curtain et al. виконали ретроспективний аналіз даних дослідження DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure), у якому проводили оцінку іНЗКТГ2 дапагліфлозину у вибірці хворих із СНзнФВ [15]. За допомогою вказаного аналізу автори порівняли частоту серйозних небажаних явищ (СНЯ) у вигляді ША, зупинки серця з успішною реанімацією й раптової смерті в групах пацієнтів, які отримували плацебо або дапагліфлозин. Основні результати цього ретроспективного аналізу стисло надаються в цій статті.

 

Дизайн та учасники дослідження DAPA-HF і ретроспективного аналізу даних

DAPA-HF було рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням ефективності й безпеки дапагліфлозину в дозі 10 мг один раз на день, доданого до стандартної терапії СНзнФВ. До участі в дослідженні допускали чоловіків і жінок віком 18 років і понад із СН II–IV функціонального класу (ФК) за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA), ФВ ЛШ ≤40% і підвищеним рівнем N-кінцевого фрагмента попередника натрійуретичного пептиду В-типу (NT-proBNP), які отримували оптимальну фармакологічну й апаратну терапію СНзнФВ. Основними критеріями виключення були: наявність симптомів гіпотензії або систолічного артеріального тиску (САТ) <95 мм рт. ст., розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв/1,73 м² (або швидке зниження функції нирок), цукровий діабет (ЦД) 1 типу й інші стани, потенційно спроможні завадити участі пацієнта в дослідженні або значно обмежити тривалість життя. Після 14-денного скринінгу учасники, які відповідали критеріям відбору, проходили рандомізацію для приймання дапагліфлозину або плацебо. Наступні візити проводили через 14, 60, 120, 240 і 360 днів після рандомізації, а потім раз на 4 місяці.

Первинною кінцевою точкою ретроспективного аналізу Curtain et al. був час до першої реєстрації будь-якої серйозної ША, зупинки серця з успішною реанімацією або раптової смерті. Для цілей цього аналізу всі випадки смерті поділяли на смерті з СС, не серцево-судинних (неСС) і невизначених причин. Після цього СС смерті поділяли на такі категорії: раптова смерть, смерть від СН або кардіогенного шоку, смерть від гострого інфаркту міокарда (ІМ), інсульту й інші випадки смерті (наприклад, пов'язані з процедурами). До категорії «раптова смерть» відносили такі випадки: 1) миттєва смерть, що сталася в присутності свідка, за відсутності нових або прогресуючих симптомів; 2) смерть, що сталася в присутності свідка протягом 60 хвилин після появи нових або початку прогресування наявних серцевих симптомів; 3) смерть, що сталася в присутності свідка й пов'язана з ідентифікованою аритмією (аритмія, що була зафіксована на плівці ЕКГ чи спостережувана на ЕКГ-моніторі, або виявлена при перевірці інформації з імплантованого кардіовертера-дефібрилятора [ІКД]); 4) смерть унаслідок зупинки серця з безуспішними реанімаційними заходами або смерть упродовж 24 годин після зупинки серця з успішною реанімацією за відсутності неСС причини; 5) смерть через >1 день після зупинки серця з успішною реанімацією за відсутності неСС причини; 6) смерть без свідків у випадку, коли померлу людину бачили живою й клінічно стабільною за ≤24 год до констатації смерті, без доказів, які б підтверджували конкретну неСС причину смерті.

 

 

 

 

Пошук СНЯ у вигляді ША проводили з використанням таких термінів словника MedDRA: «шлуночкова тахікардія (ШТ)», «фібриляція шлуночків (ФШ)», «поліморфна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (TdP)», «шлуночкова тахіаритмія» й «шлуночкова аритмія». У разі реєстрації більше ніж одного типу ША в аналіз первинної комбінованої кінцевої точки включали тільки першу зареєстровану подію. Випадки реєстрації шлуночкових екстрасистол в аналіз не включали.

Під час статистичного аналізу категоріальні змінні представляли у вигляді абсолютних і відносних значень (n [%]), безперервні змінні – у вигляді середнього значення зі стандартним відхиленням або медіани з міжквартильним розмахом. Ефект дапагліфлозину порівняно з плацебо оцінювали в аналізі часу до розвитку першої події комбінованої первинної кінцевої точки за допомогою моделей пропорційних ризиків (регресія Кокса). Окрім ефектів дапагліфлозину на первинну кінцеву точку, автори проаналізували вужчий комбінований показник, до якого у складі категорії «серйозна ША» входили ШТ, ФШ і TdP (тобто без термінів «шлуночкова тахіаритмія» і «шлуночкова аритмія»). Для графічного представлення сукупної частоти подій використовували метод Каплана-Мейєра. Взаємодію ефектів лікування з призначеною під час рандомізації терапією (дапагліфлозин або плацебо) оцінювали в кількох підгрупах: серед пацієнтів з ішемічною або неішемічною етіологією СН, пацієнтів з імплантованим дефібрилятором (ІКД або апарат для серцевої ресинхронізуючої терапії з дефібрилятором [СРТ-Д]) або без нього на вихідному рівні, пацієнтів, які отримували або не отримували лікування антагоністом мінералокортикоїдних рецепторів (АМР), пацієнтів із ЦД або без ЦД, пацієнтів із ША або без ША в анамнезі, пацієнтів із діагнозом СН, встановленим менше або більше ніж за 1 рік до рандомізації, і пацієнтів із СН II або III/IV класу за NYHA. Результати аналізів були представлені у вигляді частоти подій на 100 пацієнто-років, відношень ризиків (ВР) або відношень шансів (ВШ) із 95% довірчими інтервалами (ДІ). Величина р менша ніж 0,05 вказувала на статистично значущі результати порівняння.

 

Результати ретроспективного аналізу дослідження DAPA-HF

Загальна частота аналізованих подій. Щонайменше один епізод серйозної ША був зареєстрований у 115 (2,4%) із 4744 учасників DAPA-HF, зокрема ШТ – у 87 пацієнтів (у 86 – уперше), ФШ – у 16 пацієнтів (у 15 – уперше), TdP – у 2 пацієнтів (у обох – уперше), шлуночкова тахіаритмія – у 1 пацієнта (уперше) та шлуночкова аритмія – у 13 пацієнтів (у 11 – уперше). З 500 випадків СС смерті 206 (41%) були розцінені як раптова смерть. Зупинка серця була зафіксована у 23 учасників (0,5%), з яких 8 (35%) вижили [15].

 

 

Події первинної кінцевої точки ретроспективного аналізу були зареєстровані загалом у 315 пацієнтів (6,6%¹): у 104 це була серйозна ША, у 203 – раптова смерть (із них у 8 одночасно сталися дві події – серйозна ША й раптова смерть, але враховувалися ці пацієнти тільки в категорії «раптова смерть») і у 8 – зупинка серця з успішною реанімацією (з них у 1 пацієнта одночасно сталися дві події – серйозна ША й зупинка серця з успішною реанімацією, але враховували цього пацієнта тільки в категорії «зупинка серця з успішною реанімацією») [15].

Зв'язок між вихідними характеристиками й подіями первинної кінцевої точки аналізу. Порівняння когорти пацієнтів із подіями первинної кінцевої точки й когорти пацієнтів без таких подій (табл. 1) показало, що учасники у перший когорті частіше були чоловіками, мали в анамнезі ішемічну хворобу серця й ША, мали нижчу ФВ ЛШ, вищий рівень NTproBNP, більшу тривалість СН, гіршу функцію нирок, ширший інтервал QRS і більшу тяжкість симптомів на вихідному рівні (відповідно до ФК за NYHA і загального бала симптомів за Канзаським опитувальником для хворих на кардіоміопатію [KCCQ]), крім того, на вихідному рівні ці пацієнти частіше отримували АМР і мали ІКД, але дещо рідше отримували бета-адреноблокатори порівняно з учасниками без подій первинної кінцевої точки.

Згідно з отриманими даними, на ризик подій первинної комбінованої кінцевої точки незалежно впливали рівень NTproBNP (пряма залежність), анамнез ША, ФВ ЛШ (зворотна залежність), рівень САТ (зворотна залежність), анамнез ІМ, чоловіча стать, індекс маси тіла (пряма залежність), концентрація натрію в сироватці крові (зворотна залежність), раса (неєвропеоїдне походження знижувало ризик), лікування дапагліфлозином і СРТ (використання кожного з цих методів лікування знижувало ризик подій кінцевої точки) (табл. 2) [15].

Вплив досліджуваної терапії на ризик виникнення будь-якої серйозної ША, зупинки серця з успішною реанімацією або раптової смерті. Аналіз первинної кінцевої точки залежно від досліджуваного лікування показав, що застосування дапагліфлозину було пов'язане з меншою частотою досліджуваних подій порівняно з плацебо (ВР 0,79, 95% ДІ 0,63–0,99, р = 0,037) (рис. 2) [15]. Аналіз чутливості з використанням вужчої комбінованої кінцевої точки (ШТ, ФШ, TdP, зупинка серця з успішною реанімацією або раптова смерть) підтвердив перевагу дапагліфлозину порівняно з плацебо (ВР 0,77, 95% ДІ 0,62–0,97, р = 0,025). Ефект дапагліфлозину порівняно з плацебо на частоту розвинення будь-якої серйозної ША (ВР 0,76, 95% ДІ 0,53–1,10), частоту ШТ, ФШ або TdP (ВР 0,72, 95% ДІ 0,49–1,07) і частоту раптової смерті (ВР 0,81, 95% ДІ 0,62–1,07) відповідав ефекту на первинну комбіновану кінцеву точку. Повторний аналіз, проведений після виключення із зазначених кінцевих точок випадків нестійкої ШТ, привів до аналогічних результатів (табл. 3) [15].

Аналіз у підгрупах. Основні результати аналізу первинної комбінованої кінцевої точки та її компонентів у заздалегідь виділених підгрупах пацієнтів наведені в таблиці 4 [15]. Терапевтичний ефект дапагліфлозину порівняно з плацебо був однорідним у більшості досліджуваних підгруп, окрім підгруп, виділених з урахуванням вихідного рівня NT-proBNP (вихідний рівень NT-proBNP вищий vs нижчий за медіанне значення, р для взаємодії з досліджуваним лікуванням 0,032) [15].

Слід зазначити, що під час аналізів було виявлено сильний зв'язок між реєстрацією будь-якої серйозної ША й подальшою смертю пацієнтів: нескориговане ВР для подальшої смерті від будь-яких причин становило 2,16 (95% ДІ 1,31–3,56, р = 0,002), скориговане ВР – 2,09 (95% ДІ 1,26– 3,45, р = 0,004) [15].

 

 

 

 

 

 

 

 

Обговорення результатів

Отже, ретроспективний аналіз даних дослідження DAPAHF показав, що дапагліфлозин знижує ризик комбінованої кінцевої точки, що включала зареєстровану дослідником серйозну ША, зупинку серця з успішною реанімацією або раптову смерть, у пацієнтів із СНзнФВ. Слід зазначити, що в DAPA-HF епізоди ША виявляли на підставі повідомлень дослідників про небажані явища, а не під час систематичного моніторингу серцевого ритму, тобто враховували найбільш клінічно значущі ША. Це підтверджується високим рівнем подальшої смертності серед пацієнтів з такого роду СНЯ в DAPA-HF, а саме з подвоєнням ризику смерті, який зберігався й після коригування з урахуванням інших прогностичних змінних, включно з рівнем NT-proBNP. Незалежними предикторами подій первинної кінцевої точки були концентрація NTproBNP, анамнез ША, величина ФВ ЛШ, анамнез ІМ, індекс маси тіла, рівень САТ, чоловіча стать і концентрація натрію в сироватці крові, що узгоджується з даними з більш ранніх досліджень [16, 17]. Важливо, що ризик будь-якої серйозної ША, зупинки серця з успішною реанімацією або раптової смерті знижувався на 21% при додаванні дапагліфлозину до інших препаратів для лікування СН, які раніше довели спроможність знижувати ризик ША й раптової смерті, зокрема до бета-адреноблокаторів, АМР і сакубітрилу/валсартану [17–22].

Цікаві результати продемонструвало порівняння ефектів досліджуваної терапії в учасників зі встановленим до початку участі в дослідженні дефібрилятором (ІКД або СРТ-Д) і без нього, а саме: дапагліфлозин істотно знижував ризик первинної кінцевої точки в пацієнтів без дефібрилятора й не чинив значного ефекту на ці події в пацієнтів з ІКД або СРТ-Д. При інтерпретації цього результату слід враховувати статистично незначуще результуюче значення р для взаємодії між ефектом дапагліфлозину й вихідним статусом дефібрилятора (є vs немає) і невеликий розмір підгрупи пацієнтів із заздалегідь встановленім ІКД або СРТ-Д [15].

Вивчення літературних даних дало змогу припустити, що в зниженні ризику ША на тлі терапії іНЗКТГ2 задіяні такі механізми. По-перше, сприятливий вплив на гемодинаміку й ремоделювання міокарда може опосередковано перешкоджати розвитку аритмій через захист серця від дилатації камер і розтягнення кардіоміоцитів. Це підтверджується виявленою в аналізі роллю ФВ ЛШ і NT-proBNP як незалежних предикторів подій первинної кінцевої точки, зокрема збільшенням ризиків зі зростанням NT-proBNP. Крім того, розмежування кривих Каплана-Мейєра для первинної кінцевої точки ставало чітко вираженим після 9 місяців терапії, що може бути пов'язано з внеском сприятливого ремоделювання серця в корисні ефекти дапагліфлозину. Проте зв'язок між ризиком смерті й рівнем NT-proBNP є складним у тому сенсі, що, хоча вищі рівні NT-proBNP справді прогнозують вищий ризик раптової смерті, ще потужнішим чином вони прогнозують смерть унаслідок прогресуючого зниження насосної функції серця [23]. Другим можливим механізмом, задіяним у зниженні ризику ША під час використання іНЗКТГ2, є сприятливий вплив на тривалість інтервалу QT через модулювання функції вегетативної нервової системи, регуляцію (інгібування) току іонів через натрієві канали серця і, можливо, через гальмівну дію на натрій-водневий (Na+/H+) обмінник [11, 24–29]. Крім того, існують додаткові можливості, пов’язані зі сприятливим впливом іНЗКТГ2 на метаболізм та енергетику міокарда й зменшенням кількості епікардіальної жирової тканини, яка потенційно підвищує ризик серцевих аритмій [30–32].

Під час інтерпретації результатів представленого ретроспективного аналізу слід ураховувати низку обмежень, і насамперед той факт, що цей аналіз не був запланований під час початкового розроблення дослідження DAPA-HF, а отже, його результати слід розглядати як гіпотезу й підтверджувати в подальших клінічних дослідженнях. Також важливо, що повідомлення про СНЯ, ймовірно, недооцінюють справжню поширеність ША серед пацієнтів із СНзнФВ [15].

 

Висновок

Ретроспективний аналіз даних засвідчив, що в дослідженні DAPA-HF дапагліфлозин порівняно з плацебо знижував частоту виникнення зареєстрованих дослідниками серйозних шлуночкових аритмій, зупинки серця з успішною реанімацією або раптової смерті у пацієнтів із СНзнФВ, більшість з яких отримували сучасну терапію СН, зокрема лікування блокаторами ренін-ангіотензинової системи, бета-блокаторами й АМР.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо