Після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) із застосуванням стента з лікарським покриттям (СЛП) велику роль відіграє профілактика ішемічних подій, таких як тромбоз стента й інфаркт міокарда (ІМ), за допомогою подвійної антитромбоцитарної терапії (ПАТ) комбінацією ацетилсаліцилової кислоти (АСК) та інгібітора P2Y₁₂-рецепторів тромбоцитів (іP2Y₁₂) [1, 2]. Важливість застосування ПАТ у цих клінічних умовах незаперечна, однак оптимальна тривалість ПАТ і вибір анти­агреганта для подальшої антитромбоцитарної монотерапії (АСК або іP2Y₁₂) досі остаточно не визначені. Оскільки тривале застосування ПАТ знижує ішемічний ризик, але збільшує ризик кровотеч [3, 4], наразі рекомендована тривалість ПАТ після ЧКВ з імплантацією СЛП (з урахуванням характеристик пацієнтів) становить 6–12 місяців і залежить від показань для проведення ЧКВ у зв’язку з істотною різницею між гострим коронарним синдромом (ГКС) і стабільною ішемічною хворобою серця (СІХС) щодо ризиків ішемії та кровотеч [1, 2]. Крім скорочення тривалості ПАТ, для зменшення геморагічного ризику було запропоновано стратегію скасування АСК замість іP2Y₁₂ [5], що пройшла перевірку в п’яти рандомізованих клінічних дослідженнях (РКД), які нещодавно завершилися [6–10]. Час­ тина з цих досліджень проводилася з оглядом на те, що ефект монотерапії іP2Y₁₂ тикагрелором може відрізнятися від ефекту монотерапії іP2Y₁₂ клопідогрелем унаслідок потужнішого й більш постійного інгібування тромбоцитів під дією тикагрелору [11], у зв’язку з чим у трьох РКД монотерапії іP2Y₁₂ (Clinical Study Comparing Two Forms of Antiplatelet Therapy After Stent Implantation [GLOBAL LEADERS] [6], Ticagrelor with Aspirin or Alone in High-Risk Patients after Coronary Intervention [TWILIGHT] [7], Ticagrelor Monotherapy After 3 Months in the Patients Treated With New Generation Sirolimus-Eluting Stent for Acute Coronary Syndrome [TICO] [8]) застосовували тикагрелор (примітно, що в цих трьох дослідженнях тривалість ПАТ становила 1 або 3 місяці) [6–8]. Однак ці РКД були обмежені своєю статистичною потужністю, недостатньою для оцінювання впливу монотерапії тикагрелором на окремі клінічні наслідки, зокрема такої важливої «жорсткої» кінцевої точки, як загальна смертність. Для вивчення впливу монотерапії тикагрелором, розпочатої після короткої ПАТ, на смертність пацієнтів після ЧКВ Hong et al. провели метааналіз трьох зазначених РКД, стисло представлений у цій статті [12].

 

Методологія метааналізу Hong et al.

Дослідження GLOBAL LEADERS, TWILIGHT і TICO було відібрано для метааналізу в результаті систематичного пошуку, проведеного в базі даних PubMed за період із моменту її створення до червня 2020 р. Умовам пошуку відповідали завершені РКД із тривалістю подальшого спостереження щонайменше 6 місяців та аналізом даних, який проводили у вибірці рандомізованих пацієнтів (підхід intention-to-treat). Для пошуку використовували різні комбінації таких ключових слів, як ПАТ, інгібітор P2Y12, тикагрелор, ЧКВ, стент із лікарським покриттям, дослідження і рандомізоване дослідження. Із 370 досліджень, виявлених на першому етапі пошуку, усім критеріям відбору відповідали три вищевказані РКД [12].

Основною метою метааналізу Hong et al. була оцінка загальної смертності (кінцева точка ефективності) і кровотеч 3 (великі) або 5 (фатальні) типу згідно з визначенням Академічного консорціуму з вивчення кровотеч – BARC (кінцева точка безпеки). Також порівнювали показники частоти гострого ІМ, тромбозу стента й ішемічного інсульту.

Результати метааналізу були представлені у вигляді відношень ризиків (ВР) і відповідних 95% довірчих інтервалів (ДІ), а також показника NNTB (number needed to treat for benefit, кількість пролікованих учасників, необхідна для демонстрації користі в одного пацієнта). Гетерогенність даних з різних досліджень оцінювали за допомогою критерію I². На статистичну значущість результатів порівнянь вказували значення р<0,05 [12].

 

Результати метааналізу Hong et al.

Загальна кількість пацієнтів, які взяли участь у трьох РКД, обраних для метааналізу, дорівнювала 26?143, з яких 13?062 увійшли до групи монотерапії тикагрелором і 13 081 – до групи стандартної терапії. Детальні характеристики включених РКД представлені в таблиці 1 [12]. У дослідженнях TWILIGHT і TICO пацієнти в групі стандартної терапії отримували ПАТ на основі тикагрелору (тикагрелор + АСК). У дослідженні GLOBAL LEADERS схема лікування пацієнтів у групі стандартної терапії залежала від показання до ЧКВ: хворі з ГКС отримували ПАТ на основі тикагрелору, а хворі із СІХС – ПАТ на основі клопідогрелю. Характеристики пацієнтів залежно від групи лікування подані в таблиці 2 [12].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Аналіз кінцевої точки ефективності показав значно меншу загальну смертність у групі монотерапії тикагрелором порівняно з групою стандартної терапії (ВР 0,80, 95% ДІ 0,65–0,98; р=0,03; I²=0%; NNTB = 320) (рис. 1) [12]. Статистично значущі міжгрупові відмінності за частотою смерті від серцево-судинних (СС) і не СС причин були відсутні, хоча кількість випадків смерті від СС причин була меншою в групі монотерапії тикагрелором (ВР 0,68, 95% ДІ 0,44–1,05; р=0,08; I²=0%) [12].

Аналіз кінцевої точки безпеки показав значно меншу частоту кровотеч 3 або 5 типу за BARC у групі монотерапії тикагрелором порівняно з групою стандартної терапії (ВР 0,67, 95% ДІ 0,49–0,92; р=0,01; I²=65%; NNTB = 156) (рис. 2) [12]. Статистично значущих міжгрупових відмінностей за частотою гострого ІМ (ВР 1,06, 95% ДІ 0,88–1,27; р=0,032; I²=11%), тромбозу стента (ВР 0,94, 95% ДІ 0,66–1,34; р=0,60; I²=0%) та ішемічного інсульту (ВР 1,24, 95% ДІ 0,72–2,13; р=0,43; I²=40%) не виявлено [12].

Результати аналізу кінцевих точок ефективності й безпеки серед пацієнтів із ГКС (n=15 157) були зіставними з такими в загальній вибірці пацієнтів: і загальна смертність (ВР 0,74, 95% ДІ 0,57–0,96; р=0,02; I²=0%; NNTB = 222) (рис. 3), і частота кровотеч 3 або 5 типу за BARC (ВР 0,58, 95% ДІ 0,44–0,76; р=0,0001; I²=36%; NNTB = 84) (рис. 4) були значно нижчими в групі монотерапії тикагрелором порівняно з групою стандартної терапії [12]. Міжгрупові відмінності за частотою гострого ІМ, тромбозу стента й ішемічного інсульту були відсутні.

 

Обговорення результатів метааналізу

Результати метааналізу трьох великих РКД, що вивчали ефекти монотерапії тикагрелором після короткострокової ПАТ (1–3 місяці) порівняно зі стандартною ПАТ у пацієнтів, які перенесли ЧКВ, дають підстави зробити такі висновки [12].

1. У проведеному метааналізі застосування монотерапії тикагрелором після короткострокової ПАТ було пов'язане зі зниженням загальної смертності (окремі РКД, що увійшли до метааналізу, цей ефект не демонстрували).

2. Частота кровотеч 3 або 5 типу за визначенням BARC також була значно нижчою за використання схеми короткострокова ПАТ + монотерапія тикагрелором порівняно зі стандартною ПАТ (аналогічний висновок було зроблено в дослідженнях TWILIGHT і TICO).

3. Перевага монотерапії тикагрелором порівняно зі стандартною ПАТ із погляду впливу на загальну смертність і ризик кровотеч зберігалася в пацієнтів із ГКС (що важливо, оскільки ішемічний ризик, включно з ризиком тромбозу стента, а також ризик кровотеч значною мірою варіюються залежно від клінічної картини).

4. Жоден окремий ішемічний наслідок (гострий ІМ, тромбоз стента й ішемічний інсульт) не продемонстрував зростання частоти в групі монотерапії тикагрелором порівняно з групою стандартної ПАТ. Цей останній висновок узгоджується з результатами нещодавнього дослідження ex vivo, яке показало зіставний вплив монотерапії тикагрелором і комбінації тикагрелор + АСК на тромбогенний потенціал крові [13], а також іншого, фармакодинамічного, дослідження, яке продемонструвало, що АСК чинить мінімальну інгібуючу дію на тромбоцити за присутності потужного інгібітора P2Y12, і дало змогу авторам припустити, що монотерапія тикагрелором може бути такою ж ефективною, як комбінація тикагрелор + АСК, у запобіганні ішемічним подіям [14].

Загалом, проведений Hong et al. метааналіз даних 26 143 учасників трьох РКД показав, що антитромбоцитарна терапія, яка ґрунтується на короткостроковій ПАТ тривалістю від 1 до 3 місяців із подальшою монотерапією тикагрелором, може бути оптимальною стратегією для зниження ризику кровотеч без збільшення ризику ішемії в пацієнтів після ЧКВ, яка може знизити загальну смертність навіть серед пацієнтів із ГКС. У сукупності з результатами останніх метааналізів і рандомізованих досліджень, отримані дані дають змогу рекомендувати призначення цієї схеми антитромбоцитарної терапії пацієнтам після ЧКВ [12].

 

 

 

 

При інтерпретації результатів представленого метааналізу слід враховувати властиві йому обмеження, а саме: використання для аналізу сукупних даних, а не даних за окремими пацієнтами; застосування різних визначень кінцевих точок (зокрема, тромбозу стента) у включених дослідженнях; використання клопідогрелю пацієнтами із СІХС з контрольної групи дослідження GLOBAL LEADERS (для подолання цього обмеження Hong et al. провели аналіз даних у підгрупі хворих із ГКС); різну тривалість ПАТ, а також різні терміни (відносно ЧКВ) проведення рандомізації у включених дослідженнях (що могло призвести до недооцінки лікувального ефекту). Крім того, для визначення оптимальної стратегії антитромбоцитарної терапії в пацієнтів із ГКС необхідні подальші дослідження з більшою кількістю хворих із ГКС, наприклад, з ІМ із підйомом сегмента ST, оскільки в представленому метааналізі був значний відсоток пацієнтів із СІХС [12].

 

Висновок

Отже, метааналіз даних трьох великих рандомізованих клінічних досліджень підтвердив, що монотерапія тикагрелором, розпочата після короткострокової ПАТ тривалістю 1–3 місяці, асоціюється зі зниженням загальної смертності й ризику великих/фатальних кровотеч (3 або 5 типу за BARC) у пацієнтів, які перенесли ЧКВ.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Грибова