Гостра серцева недостатність (СН) є найпоширенішою причиною госпіталізації людей віком понад 65 років і пов’язана зі значною захворюваністю, смертністю й низькою якістю життя [1–3]. Згідно з результатами численних рандомізованих контрольованих досліджень, у таких пацієнтів сучасні методи фармакотерапії не впливають на середньостроковий і довгостроковий прогнози, що свідчить про критичну нереалізовану медичну потребу [4–8]. Водночас, ось уже кілька років в арсеналі лікарів є група препаратів – інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (НЗКТГ2), які довели здатність до значного поліпшення прогнозу в пацієнтів із хронічною СН. Зокрема, доведено, що емпагліфлозин і дапагліфлозин достовірно знижують ризик смерті від серцево-судинних (СС) причин або госпіталізації з приводу СН у пацієнтів із хронічною СН і зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) [9, 10]. Емпагліфлозин також значно знижує ризик смерті від СС причин або госпіталізації з приводу СН у пацієнтів із хронічною СН і збереженою ФВ ЛШ [11]. Було показано, що комбінований інгібітор НЗКТГ 1/2 типів сотагліфлозин покращує клінічні наслідки в пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) і нещодавньою декомпенсацією СН (ДСН) [12]. Однак досі було невідомо, чи буде корисним інгібітор НЗКТГ2 (іНЗКТГ2) для пацієнтів, госпіталізованих із приводу гострої СН, а також чи буде безпечним початок подібної терапії в гострому періоді СН. Для відповіді на ці запитання стосовно іНЗКТГ2 емпагліфлозину, а саме для оцінки впливу емпагліфлозину на виживаність, ризик ДСН і тяжкість симптомів у пацієнтів, госпіталізованих із приводу гострої СН, було розроблено й проведено дослідження EMPULSE (A Study to Test the Effect of Empagliflozin in Patients Who Are in Hospital for Acute Heart Failure) [13]. Основна інформація про це дослідження стисло представлена нижче.

 

Дизайн дослідження EMPULSE

Це було подвійне сліпе дослідження фази III за участю 530 пацієнтів віком 18 років і старших, госпіталізованих із первинним діагнозом гострої СН, що розвинулася de novo, або декомпенсованої хронічної СН і різною величиною ФВ ЛШ. Під час стаціонарного етапу лікування учасники дослідження були рандомізовані для отримання емпагліфлозину 10 мг або плацебо 1 раз на добу (рандомізацію проводили через щонайменше 24 год, але не пізніше ніж через 5 днів після госпіталізації в стаціонар). Умовою для проведення рандомізації була клінічна стабільність пацієнта (систолічний артеріальний тиск [АТ] ≥100 мм рт.ст. і відсутність симптомів гіпотензії за останні 6 годин; стабільна доза внутрішньовенного [в/в] діуретика за останні 6 год; невикористання в/в вазодилататорів, зокрема нітратів, і в/в інотропних агентів за останні 6 і 24 год відповідно). До участі в дослідженні не допускалися пацієнти з кардіогенним шоком, а також із гострою СН, спричиненою тромбоемболією легеневої артерії, гострим порушенням мозкового кровообігу або гострим інфарктом міокарда. Серед критеріїв виключення також були ЦД 1 типу, тяжке порушення функції нирок і наявність кетоацидозу в анамнезі. Досліджуване лікування тривало 90 днів [13].

Первинною кінцевою точкою дослідження була клінічна користь, під якою розуміли комбінацію таких результатів (в ієрархічному порядку): смерть від будь-якої причини, кількість епізодів ДСН, час до першого епізоду ДСН, зміна загальної оцінки симптомів за Канзаським опитувальником для хворих із кардіоміопатією (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score [KCCQ-TSS]) на 5 пунктів або більше за період від вихідного рівня до 90-го дня лікування. Для оцінки первинної кінцевої точки використовували показник win ratio (WR, відношення кількості пацієнтів, які отримали клінічну користь [мали виграш] від лікування, до кількості пацієнтів, що не отримали клінічну користь [програли], при порівнянні пар учасників із різних груп лікування із зіставними ризиками подій). Аналіз ефективності лікування проводили згідно з принципом intention-to-treat (з урахуванням препарату, призначеного під час рандомізації) [13].

Вторинними кінцевими точками дослідження були частка пацієнтів із ДСН або смертю від СС причин за період до останнього візиту дослідження, зміна оцінки KCCQ-TSS за період від вихідного рівня до 90-го дня дослідження та її покращення на ≥10 балів за той самий період, діуретична відповідь (зниження маси тіла в кг із розрахунку на середню добову дозу петльового діуретика) на 15-й і 30-й день лікування, зміна рівня N-термінального фрагмента мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) від вихідного рівня до 30-го дня лікування й низка інших кінцевих точок [13].

 

 

Для оцінки безпеки збирали інформацію про небажані явища (НЯ), що призвели до відміни досліджуваного лікування (емпагліфлозину або плацебо), а також про НЯ, що становлять особливий інтерес, зокрема про епізоди кетоацидозу, гіповолемії, гіпоглікемії, випадки розвитку гострої ниркової недостатності, інфекції сечовивідних шляхів і серйозної симптоматичної артеріальної гіпотензії. Також реєстрували зміни рівнів АТ (систолічного [САТ] і діастолічного [ДАТ]) й основних лабораторних показників, у тому числі гематокриту, гемоглобіну, аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, сечової кислоти, креатиніну й розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ), за період від вихідного рівня до 90-го дня досліджуваної терапії. Для оцінки узгодженості клінічного ефекту емпагліфлозину проводили аналізи первинної кінцевої точки в підгрупах, заздалегідь виділених за статусом ЦД, віком (< або ≥ 70 років), статтю пацієнтів, географічним регіоном, а також значеннями NT-proBNP, рШКФ, ФВ ЛШ і наявністю передсердних аритмій (фібриляції або тріпотіння) на вихідному рівні [13].

 

Результати дослідження EMPULSE

Дослідження EMPULSE було багатоцентровим і міжнародним: у ньому взяли участь 118 дослідницьких центрів із 15 країн світу. З червня 2020 року по лютий 2021 року скринінг на участь у дослідженні пройшли 566 пацієнтів, із них 530 було рандомізовано: 265 – у групу емпагліфлозину і 265 – у групу плацебо. Демографічні дані й вихідні характеристики учасників надаються в таблиці 1 [13]. Середній вік учасників становив 71 рік (міжквартильний розмах [МРК] 61–78 років), частка жінок – 34%, частка європеоїдів – 78%. Медіана часу від госпіталізації до рандомізації дорівнювала 3 дням (МКР 2–4 дні). Групи лікування були збалансовані за основними характеристиками учасників і лікарськими препаратами, що застосовувалися на вихідному рівні. Дострокове припинення приймання досліджуваного препарату зареєстровано в 114 пацієнтів (21,8%): 52 (20,0%) у групі емпагліфлозину й 62 (23,5%) у групі плацебо. Із 11 пацієнтами (2,1%) було втрачено зв’язок для подальшого спостереження [13].

 

 

Аналіз ефективності, до якого увійшли дані 530 пацієнтів, показав такі результати: смерть від будь-якої причини була зареєстрована у 4,2% пацієнтів у групі емпагліфлозину й у 8,3% учасників у групі плацебо, щонайменше один епізод ДСН – у 10,6 vs 14,7% відповідно, скоригована середня зміна оцінки KCCQ-TSS від вихідного рівня до 90-го дня лікування становила 36,2 (95% довірчий інтервал [ДІ] 33,3–39,1) і 31,7 (95% ДІ 28,8–34,7) бала відповідно (табл. 2) [13]. Аналіз первинної кінцевої точки з обчисленням стратифікованого WR показав перевагу емпагліфлозину в 53,9% попарних порівнянь, перевагу плацебо – у 39,7% порівнянь і зіставні результати («нічия») у 6,4% порівнянь; таким чином, показник WR становив 1,36 на користь емпагліфлозину (95% ДІ 1,09–1,68, р=0,0054) (рис. 1) [13]. У таблиці 2 подано значення WR для первинної кінцевої точки, а також результати оцінки її компонентів. Аналіз у підгрупах показав, що вплив емпагліфлозину на первинну кінцеву точку був загалом однаковим в усіх заздалегідь визначених підгрупах пацієнтів (рис. 2) [13].

 

 

 

 

 

 

У таблиці 2 також перелічено результати аналізів вторинних кінцевих точок. Частка пацієнтів із ДСН або смертю від СС причин за період до останнього візиту дослідження становила 12,8% в групі емпагліфлозину й 18,5% в групі плацебо (відношення ризиків [ВР] 0,69; 95% ДІ 0,45–1,08). Групи лікування були зіставними за часткою пацієнтів із поліпшенням оцінки KCCQ-TSS на ≥10 балів за період від вихідного рівня до 90-го дня дослідження. Водночас абсолютна зміна оцінки KCCQ-TSS від вихідного рівня до 90-го дня була вищою в групі емпагліфлозину, ніж у групі плацебо (скоригована середня різниця 4,45 бала, 95% ДІ 0,32–8,59). Також у групі емпагліфлозину відзначалося більш виражене зниження концентрації NT-proBNP (виміряне за допомогою площі під кривою зміни показника від вихідного рівня [AUC]) на 30-й день, ніж у групі плацебо (скориговане відношення середніх геометричних значень 0,90, 95% ДІ 0,82–0,98) [13].

До аналізу безпечності лікування увійшли дані 524 пацієнтів, які отримали щонайменше одну дозу досліджуваного препарату (260 з групи емпагліфлозину й 264 з групи плацебо). НЯ, що призвели до припинення терапії емпагліфлозином або плацебо, зареєстровані у 8,5 і 12,9% пацієнтів відповідно. Випадки кетоацидозу не зареєстровані ані в групі емпагліфлозину, ані в групі плацебо. Частота гіповолемії становила 12,7 і 10,2%, частота серйозної симптоматичної артеріальної гіпотензії – 1,2 і 1,5%, частота гіпоглікемії – 1,9 і 1,5%, частота гострої ниркової недостатності – 7,7 і 12,1%, а частота інфекції сечовивідних шляхів – 4,2 і 6,4% в групах емпагліфлозину й плацебо відповідно. Аналіз скоригованих середніх змін гематокриту, концентрацій гемоглобіну, аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, сечової кислоти й рШКФ від вихідного рівня до 90-го дня лікування не виявив проблем із безпекою емпагліфлозину. Показники зміни концентрації креатиніну в сироватці за період від вихідного рівня до реєстрації останнього значення на тлі лікування були зіставними в групах емпагліфлозину й плацебо. У групі емпагліфлозину спостерігали більш виражене збільшення рівнів гематокриту й гемоглобіну, тоді як зміни рівнів АТ не демонстрували міжгрупових відмінностей (скоригована середня зміна від вихідного рівня до 90-го дня: САТ – 0,1 мм рт.ст. [95% ДІ від -2,5 до 2,7] у групі емпагліфлозину й 1,0 мм рт.ст. [95% ДІ від -1,6 до 3,6] у групі плацебо; ДАТ – -0,3 мм рт.ст. [95% ДІ від -1,8 до 1,3] і -0,7 мм рт.ст. [95% ДІ від -2,3 до 0,8] відповідно) [13].

 

Обговорення результатів дослідження EMPULSE

Дослідження EMPULSE показало, що ранній початок терапії іНЗКТГ2 емпагліфлозином у пацієнтів, госпіталізованих із гострою СН, забезпечував статистично й клінічно значущу користь упродовж 90 днів після рандомізації, що проявлялося зниженням частоти смерті від усіх причин та епізодів ДСН, а також зменшенням важкості симптомів (тобто покращенням якості життя) у групі емпагліфлозину. Терапевтичний ефект емпагліфлозину був стабільним у різних підгрупах пацієнтів, зокрема серед учасників зі зниженою й збереженою ФВ ЛШ, СН de novo або декомпенсованою хронічною СН, а також серед пацієнтів зі ЦД або без ЦД. Терапія емпагліфлозином добре переносилася пацієнтами й була безпечною.

Висновки дослідження EMPULSE узгоджуються з накопиченими даними щодо переваг іНЗКТГ2 при СН і доповнюють результати попередніх досліджень іНЗКТГ2 [9-12, 14, 15], наприклад, пілотного дослідження EMPA-RESPONSE-AHF (Randomized, Double Blind, Placebo Controlled, Multicenter Pilot Study on the Effects of Empagliflozin on Clinical Outcomes in Patients with Acute Decompensated Heart Failure), що дало змогу вперше висловити припущення щодо клінічної користі емпагліфлозину в пацієнтів, госпіталізованих із приводу гострої СН [14]. Водночас EMPULSE відрізняється від попередніх досліджень іНЗКТГ2 за низкою параметрів. Наприклад, пацієнти в EMPULSE розподілялися в групи лікування на ранніх етапах госпіталізації з приводу гострої СН, у середньому через 3 дні після надходження в стаціонар, тоді як у дослідженні SOLOIST-WHF (Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular Events in Patients with Type 2 Diabetes Post Worsening Heart Failure) понад половину учасників зараховували до дослідження після виписки з лікарні, і в ньому брали участь лише пацієнти з ЦД [12]. Крім того, у дослідженні EMPULSE оцінка досліджуваної терапії тривала протягом перших 90 днів після надходження в стаціонар із гострою/декомпенсованою СН – тобто в найнебезпечнішій фазі СН [16]. Також важливо, що частина учасників EMPULSE не мали СН в анамнезі (пацієнти з гострою СН de novo) і раніше не отримували стандартного лікування СН, при цьому виявилося, що в них додавання емпагліфлозину до стандартної терапії гострої СН добре переноситься й надає такий самий клінічний ефект, як і в пацієнтів із декомпенсованою хронічною СН. Таким чином, застосування емпагліфлозину слід вважати ефективним методом лікування як за умов декомпенсації хронічної СН, так і у хворих із гострою СН, що розвинулася вперше.

Оскільки хворі, госпіталізовані з гострою СН, часто отримують агресивне лікування діуретиками й іншими вазоактивними препаратами, тривалий час було незрозуміло, чи не збільшить призначення іНЗКТГ2 ризик погіршення функції нирок, а також розвитку гіповолемії та кетоацидозу в таких пацієнтів. У цьому дослідженні було показано, що при призначенні під час госпіталізації з приводу гострої СН емпагліфлозин добре переноситься, спричиняє менше серйозних НЯ порівняно з плацебо й при цьому забезпечує достовірну клінічну користь, що підтверджується результатами, зафіксованими через 90 днів лікування. Примітно, що емпагліфлозин виявився однаково ефективним у всіх заздалегідь виділених підгрупах пацієнтів, у тому числі серед пацієнтів із різними значеннями ФВ ЛШ. Цей результат узгоджується з даними досліджень Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) і EMPEROR-Preserved, які показали, що емпагліфлозин знижує ризик комбінації СС смерті й госпіталізації з приводу СН в амбулаторних пацієнтів із хронічною СН зі зниженою та збереженою ФВ ЛШ відповідно, незалежно від статусу ЦД (хоча ці дослідження й не включали госпіталізованих пацієнтів із СН) [9, 11]. Відповідно, результати дослідження EMPULSE, яке фокусувалося на пацієнтах, госпіталізованих з приводу гострої СН із широким діапазоном значень ФВ ЛШ, розширюють і доповнюють результати EMPEROR-Reduced і EMPEROR-Preserved.

Під час інтерпретації результатів дослідження EMPULSE слід враховувати низку обмежень. Зокрема нетривале «вікно набору пацієнтів» і вимога щодо стабілізації стану пацієнта до рандомізації могли призвести до виключення хворих літнього віку, осіб зі старечою астенією й більш тяжких пацієнтів [13].

 

Висновок

Отже, результати міжнародного багатоцентрового рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження EMPULSE свідчать про те, що початок приймання емпагліфлозину в межах стандартної терапії в пацієнтів, госпіталізованих з приводу гострої СН, є безпечним і пов'язаним із клінічно значущою користю, очевидною вже через 90 днів лікування.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо