Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (НЗКТГ2), що спочатку розроблялися як препарати для терапії цукрового діабету (ЦД) 2 типу, нині все ширше застосовуються в лікуванні пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (СН) і зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (тобто з ФВ ≤40%), незалежно від наявності ЦД 2 типу, оскільки доведено знижують ризик смерті й інших ускладнень у цієї категорії хворих та наполегливо рекомендуються до використання діючими практичними настановами з ведення СН [1]. Водночас, результати нещодавно проведених досліджень показали, що терапія інгібітором НЗКТГ2 (іНЗКТГ2) емпагліфлозином знижує комбінований ризик госпіталізації з приводу СН або смерті від серцево-судинних (СС) причин серед пацієнтів із СН і ФВ лівого шлуночка (ЛШ) більше 40% (тобто з помірно зниженою або збереженою ФВ ЛШ), хоча зазначена користь (зумовлена ??в основному зниженням ризику госпіталізації з приводу СН) виявилася менш вираженою у хворих з ФВ із найвищої частини діапазону значень (≥65%) [2]. Ці дані дозволяють припустити, що корисні ефекти інгібування НЗКТГ2 можуть поширюватися на всіх пацієнтів із СН, незалежно від ФВ ЛШ, проте дуже важливо з’ясувати, чи проявляються вони в осіб з найвищими значеннями ФВ, у хворих, які починають лікування під час або незабаром після госпіталізації з приводу СН, а також у пацієнтів, які раніше перенесли зниження ФВ ЛШ з подальшим підвищенням показника до рівня >40%. Ці клінічні сценарії розглядалися в дослідженні DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure), у якому перевіряли гіпотезу щодо зниження ризику погіршення перебігу СН і СС смерті в пацієнтів з помірно зниженою або збереженою ФВ ЛШ під впливом терапії іНЗКТГ2 дапагліфлозином [3]. Основна інформація щодо цього дослідження стисло наведена ??нижче.

 

Дизайн дослідження DELIVER

Дослідження DELIVER проводилося як кероване подіями міжнародне багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження фази 3, у якому пацієнти з хронічною СН і ФВ ЛШ >40% застосовували дапагліфлозин або відповідне плацебо на додаток до стандартної терапії СН. У дослідження зараховували пацієнтів віком 40 років і старших зі стабільним перебігом СН, ФВ ЛШ >40%, ознаками структурного захворювання серця й підвищеним рівнем натрійуретичного пептиду. Для участі в дослідженні підходили хворі з ЦД або без ЦД 2 типу, а також пацієнти, у яких в анамнезі ФВ ЛШ була ≤40%, якщо на момент зарахування до дослідження показник перебував на рівні >40%. Допускалися як амбулаторні пацієнти, так і хворі на етапі госпіталізації з приводу СН. Відповідних критеріям відбору учасників рандомізували для отримання дапагліфлозину в дозі 10 мг один раз на добу або відповідного плацебо на додаток до стандартної терапії СН [3].

Первинною кінцевою точкою дослідження була комбінація погіршення перебігу СН (незапланована госпіталізація з приводу СН або термінове звернення по медичну допомогу з приводу СН) і смерті від СС причин. Вторинними кінцевими точками були загальна кількість епізодів погіршення перебігу СН і смертей від СС причин, зміна загальної оцінки симптомів за Канзаським опитувальником для хворих на кардіоміопатію (KCCQ; бали варіюються від 0 до 100, більш високі бали вказують на меншу кількість симптомів і фізичних обмежень) через 8 місяців лікування, СС смертність та загальна смертність серед учасників дослідження. Усі випадки можливого погіршення перебігу СН і всі випадки смерті оцінювалися членами незалежного комітету в сліпому режимі. Для оцінки безпечності досліджуваного лікування збирали дані про серйозні небажані явища (НЯ), НЯ, що призвели до скасування дапагліфлозину або плацебо, і деякі інші НЯ. Усі статистичні аналізи проводилися відповідно до принципу intention-to-treat (тобто з урахуванням лікування, призначеного при рандомізації). Первинну кінцеву точку оцінювали в загальній досліджуваній вибірці, а також у підгрупі пацієнтів з ФВ ЛШ <60%. Попередні підрахунки показали, що зарахування до дослідження 6100 пацієнтів і спостереження за ними протягом щонайменше 13,5 місяців (максимальна тривалість спостереження 39 місяців) дозволить зареєструвати не менше 1117 явищ і забезпечить статистичну потужність 93% для виявлення 20% різниці (відношення ризиків [ВР] 0,8) між дапагліфлозином та плацебо за частотою подій первинної кінцевої точки [3].

 

 

 

 

Результати дослідження DELIVER

За період з 27 серпня 2018 р. по 30 грудня 2020 р. процедуру скринінгу пройшли загалом 10 418 пацієнтів із 353 клінічних центрів у 20 країнах; з них 6263 були рандомізовані для отримання дапагліфлозину (n=3131) або відповідного плацебо (n=3132) [3]. Сформовані групи учасників були добре збалансовані за демографічними й клінічними характеристиками на вихідному рівні (табл. 1) [3]. Приймання дапагліфлозину через не пов'язані зі смертю причини достроково припинили 444 пацієнти (14,2%), приймання плацебо – 442 пацієнти (14,1%). Інформація щодо статусу життя (живий чи помер) на момент закінчення дослідження була відсутня в 4 пацієнтів (по 2 пацієнти з груп дапагліфлозину й плацебо). Медіана тривалості спостереження становила 2,3 року (міжквартильний розмах [МКР] 1,7–2,8) [3].

У загальній досліджуваній вибірці частота подій первинної кінцевої точки становила 16,4% в групі дапагліфлозину й 19,5% – у групі плацебо (ВР 0,82, 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,73–0,92; р<0,001) (табл. 2, рис. 1) [3]. Результати аналізу первинної кінцевої точки в підгрупі пацієнтів із ФВ ЛШ <60% були аналогічні таким у загальній досліджуваній вибірці (ВР 0,83, 95% ДІ 0,73–0,95; р=0,009). Частота вторинної кінцевої точки, що включала смерть від СС причин і всі випадки (перші й повторні) погіршення перебігу СН, була нижчою в групі дапагліфлозину, ніж у групі плацебо як у загальній досліджуваній вибірці (ВР 0,77, 95% ДІ 0,67–0,89; р<0,001), так і серед пацієнтів із ФВ ЛШ <60% (ВР 0,77, 95% ДІ 0,65–0,90; р=0,002). Показники частоти окремих компонентів первинної кінцевої точки також демонстрували переваги дапагліфлозину як у загальній досліджуваній вибірці, так і серед пацієнтів із ФВ ЛШ <60%; показники в загальній досліджуваній вибірці становили: погіршення перебігу СН – ВР 0,79, 95% ДІ 0,69–0,91, смерть від СС причин – ВР 0,88, 95% ДІ 0,74–1,05 (рис. 2, 3) [3]. Аналогічний результат отримано під час аналізу показників загальної смертності (ВР 0,94; 95% ДІ 0,83–1,07) (рис. 4) [3]. Зміна загальної оцінки симптомів за KCCQ від вихідного рівня до 8-го місяця лікування також вказувала на перевагу дапагліфлозину порівняно з плацебо (win ratio [WR, співвідношення переваг] 1,11,2595% ДІ 1,03–1,21; р=0,009; середня різниця між вихідним рівнем і 8-м місяцем серед тих, що вижили, з поправкою на плацебо – 2,4 бали, 95% ДІ 1,5–3,4). Вплив дапагліфлозину на первинну кінцеву точку був однаковим всіх заздалегідь визначених підгрупах, зокрема в підгрупах,виділених на підставі наявності ЦД 2 типу (є vs немає), часу зарахування в дослідження (під час або протягом 30 днів після госпіталізації з приводу СН vs в інший період) і наявності в анамнезі ФВ ЛШ<40% з подальшим її збільшенням до ≥40% на момент включення до дослідження (так 20 vs ні) (рис. 5) [3].

 

 

 

 

Аналіз даних з безпеки показав, що частота серйозних НЯ (до яких також відносили смерть) становила 43,5% в групі дапагліфлозину й 45,5% – у групі 0 плацебо (табл. 2), а частота НЯ, що призвели до скасування досліджувального препарату, &bash; 5,8% в обох групах лікування [3].

 

Обговорення результатів

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні DELIVER, учасниками якого стали понад 6200 пацієнтів із СН і помірно зниженою або збереженою ФВ ЛШ, терапія дапагліфлозином супроводжувалася зниженням ризику первинної кінцевої точки у вигляді комбінації погіршення перебігу СН та смерті від СС причин порівняно з плацебо без помітної різниці між виділеними підгрупами пацієнтів, зокрема між підгрупами з ФВ ЛШ≥60% і <60% [3]. Кожен з компонентів цієї комбінованої кінцевої точки реєструвався рідше в групі дапагліфлозину, ніж у групі плацебо. Крім того, терапія дапагліфлозином асоціювалася з меншою загальною кількістю випадків погіршення перебігу СН, зниженням смертності від СС причин, а також меншою тяжкістю симптомів порівняно з плацебо. Частота НЯ групи дапагліфлозину була аналогічна такій у групи плацебо [3].

 

 

 

 

 

 

 

 

Результати DELIVER узгоджуються з висновками з попереднього дослідження DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure), де дапагліфлозин знижував ризик погіршення перебігу СН або смерті від СС причин у пацієнтів із СН і ФВ ЛШ ≤40 [4], і поширюють ці висновки на пацієнтів із ФВ ЛШ >40%. Крім того, дані з DELIVER узгоджуються із загальними результатами дослідження EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction), у якому вивчалися ефекти іНЗКТГ2 емпагліфлозину на перебіг СН при ФВ ЛШ >40%. З іншого боку, на відміну від EMPEROR-Preserved, яке виявило потенційне зниження користі емпагліфлозину в пацієнтів з нормальними значеннями ФВ ЛШ [5], у DELIVER не було ознак гетерогенності лікувального ефекту залежно від величини ФВ ЛШ, тобто загальні ефекти лікування в підгрупах із ФВ ЛШ ≥60% і ФВ ЛШ <60% були зіставними. Цей результат свідчить про те, що користь інгібування НЗКТГ2, ймовірно, поширюється на весь діапазон значень ФВ ЛШ [3].

Слід зазначити, що від більш ранніх досліджень DELIVER відрізняли ширші критерії включення, що дозволили вивчити й вибірку пацієнтів, які отримували стаціонарне лікування СН під час набору до дослідження або незадовго до нього (категорія пацієнтів з обмеженими даними щодо ефектів науково-обґрунтованої терапії), а також вибірку пацієнтів із ФВ ЛШ <40% в анамнезі, яка на момент зарахування збільшилася до ≥40%. Отримані результати свідчать про те, що дапагліфлозин корисний і для цих недостатньо вивчених груп [3].

Аналіз ризику смерті від СС причин не виявив суттєвих відмінностей між групами плацебо й дапагліфлозину, проте слід брати до уваги, що статистичної потужності дослідження DELIVER було недостатньо для оцінки СС смертності як окремої кінцевої точки. Для надійної оцінки впливу дапагліфлозину на смертність потрібні дослідження в групах пацієнтів підвищеного ризику, або більш тривалі дослідження, або об'єднаний аналіз кількох клінічних досліджень [3].

Дослідження DELIVER має низку обмежень, які необхідно враховувати під час інтерпретації результатів, зокрема пандемію COVID-19, через яку оцінка симптомів СН була обмежена пацієнтами, у яких візит через 8 місяців після початку лікування був проведений до 11 березня 2020 р. Крім того, слід обережно інтерпретувати результати аналізів у підгрупах, оскільки всі підгрупи в дослідженні DELIVER були недостатньо потужними.

 

Висновки

Результати дослідження DELIVER показали, що в пацієнтів із СН та помірно зниженою або збереженою ФВ ЛШ терапія дапагліфлозином знизила ризик первинної комбінованої кінцевої точки (погіршення перебігу СН або смерть від СС причин), загальну кількість випадків погіршення перебігу СН і смертей від СС причин, а також зменшила вираженість симптомів СН без підвищення ризику небажаних явищ. Терапевтичні ефекти дапагліфлозину були зіставними у заздалегідь визначених підгрупах, зокрема в підгрупах, виділених на підставі вихідного значення ФВ ЛШ. Ці дані додатково підтримують використання інгібіторів НЗКТГ2 як основної терапії в пацієнтів із СН, незалежно від наявності ЦД 2 типу й величини ФВ ЛШ. Результати дослідження DELIVER можуть стати підставою для рекомендацій щодо ширшого використання інгібіторів НЗКТГ2 в клінічній практиці.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо