Відповідно до сучасної парадигми, терапія антитромбоцитарними препаратами (АТП) є наріжним каменем профілактики й лікування атеротромбозу та пов'язаних з ним захворювань серцево-судинної (СС) системи [1–3]. Нині в профілактиці СС ускладнень у пацієнтів з атеросклеротичними СС захворюваннями (тобто у вторинній профілактиці СС подій) найбільш вживаним АТП є ацетилсаліцилова кислота (АСК) [4, 5]. У пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС) або хворих після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ), АСК використовують разом з інгібітором P2Y12-рецепторів тромбоцитів (іP2Y12; клопідогрель, прасугрель, тикагрелор), оскільки така комбінація (подвійна антитромбоцитарна терапія, ПАТ) забезпечує сильніший антиагрегантний ефект і ефективнішу профілактику атеротромботичних подій порівняно з монотерапією АСК [6–9]. У хронічній фазі вторинної профілактики (тобто після завершення ПАТ рекомендованої тривалості) лікарі, як правило, відміняють іP2Y12 і продовжують монотерапію АСК для довгострокової профілактики СС подій. Таке переважне використання АСК щонайменше частково зумовлене недостатністю даних щодо ризиків і переваг монотерапії іP2Y12 порівняно з монотерапією АСК. У рамках поглибленого вивчення цих аспектів Aggarwal et al. провели систематичний огляд і метааналіз рандомізованих клінічних досліджень з метою порівняння ефективності й безпеки монотерапії іP2Y12 і монотерапії АСК в умовах вторинної профілактики СС подій у пацієнтів з атеросклеротичними СС захворюваннями (ССЗ), включно з коронарними, цереброваскулярними захворюваннями (ЦВЗ) і захворюваннями периферичних артерій (ЗПА) [10].

 

Методика проведення метааналізу Aggarwal et al.

Автори метааналізу провели комплексний пошук літератури в декількох електронних базах даних (Medline, EMBASE і Cochrane Central) за період з моменту створення до 12 червня 2021 р. з використанням таких пошукових термінів, як клопідогрель, тікагрелор, прасугрель, тієнопіридин, антитромбоцитарний препарат, ацетилсаліцилова кислота, профілактика й монотерапія, для пошуку релевантних посилань. Також переглядали доповіді, зроблені на великих національних конференціях із ССЗ, і бібліографії відповідних статей. До аналізу були включені всі рандомізовані клінічні дослідження, у яких повідомляли про клінічні результати порівняння монотерапії іP2Y12 з монотерапією АСК в умовах вторинної профілактики в пацієнтів із встановленими атеросклеротичними ССЗ. До аналізу не включали дослідження з об'ємом вибірки менше ніж 100 учасників, дослідження з використанням тиклопідину в групі іP2Y12, а також дослідження з тривалістю монотерапії менше ніж 30 днів. Також з аналізу виключали спостережні й реєстраційні дослідження [10].

Первинною кінцевою точкою ефективності була комбінація великих небажаних СС подій (MACE). У більшості досліджень під MACE розуміли комбінацію інсульту, інфаркту міокарда (ІМ) і смерті. Первинною кінцевою точкою безпеки була велика кровотеча. Вторинні кінцеві точки включали ІМ, інсульт (ішемічний/геморагічний) і загальну смертність. Крім того, збирали індивідуальні дані про події кінцевих точок, тривалість монотерапії, дозу АСК/iP2Y12, а також про вихідні характеристики учасників дослідження [10].

 

 

Для кінцевих точок дослідження розраховували об'єднані відношення ризиків (ВР), відповідні 95% довірчі інтервали (ДІ) і показник «кількість пролікованих на одного вилікуваного» (number needed to treat, NNT). Також проводили запланований аналіз підгруп, виділених з урахуванням використовуваного iP2Y12 і кваліфікуючого атеротромботичного ССЗ (ССЗ, що привело пацієнта в дослідження: коронарне захворювання, ЦВЗ або ЗПА). Крім того, серед досліджень, у яких кваліфікуючим атеротромботичним захворюванням були стабільна ішемічна хвороба серця (ІХС) або попередній ГКС, оцінювали вплив попередньої реваскуляризації (ЧКВ, аортокоронарне шунтування [АКШ] або їхнє поєднання) на тромботичні події та безпеку терапії. Додатково проводили аналіз чутливості для оцінки впливу окремих досліджень на результати сукупної оцінки первинних і вторинних кінцевих точок та для виключення можливості непропорційного впливу одного дослідження на загальний результат. Усі p-значення були двосторонніми, на статистичну значущість результатів порівняння вказували р-значення <0,05. Гетерогенність включених в аналіз досліджень оцінювали з використанням I²-критерію, розрахованого методом Хіггінса (значення I² у межах <25%, 25–75% и >75% вказували на низький, помірний і високий рівень гетерогенності досліджень відповідно) [10].

 

Результати метааналізу Aggarwal et al.

Після аналізу 6058 результатів початкового пошуку було обрано дев’ять рандомізованих клінічних досліджень (табл.) [10]. У п’яти дослідженнях АСК порівнювали з клопідогрелем, у чотирьох – з тикагрелором. У шести дослідженнях брали участь пацієнти з ІХС (в одному – з перенесеним ІМ, в одному – з хронічними коронарними синдромами [ХКС], у двох – після ЧКВ з імплантацією стента з лікарським покриттям і в двох – після АКШ), у двох – пацієнти після інсульту або транзиторної ішемічної атаки (ТІА), і одне дослідження (CAPRIE) охоплювало пацієнтів з ішемічним інсультом, попереднім ІМ або симптоматичним ЗПА. У включених до метааналізу дослідженнях період спостереження варіювався в діапазоні 3–36 місяців. Із досліджень GLOBAL LEADERS (основна мета – порівняння двох схем терапії: ПАТ тривалістю 1 місяць із подальшою монотерапією тикагрелором і ПАТ тривалістю 12 місяців із подальшою монотерапією АСК; період спостереження 12–24 місяці) [11] і CHANCE (основна мета – порівняння 21-денної ПАТ, після якої пацієнти переходили на монотерапію клопідогрелем, із 90-денною монотерапією АСК) [12] використовували тільки інформацію про результати, зареєстровані в періодах монотерапії iP2Y12 або АСК [10].

В аналіз увійшли дані 61 623 пацієнтів. Понад три чверті всіх пацієнтів становили учасники трьох досліджень – CAPRIE, GLOBAL LEADERS і SOCRATES. Подіями/ захворюваннями, що зумовили включення в дослідження, були: інсульт – у 24 326 (39,5%), ГКС – у 18 445 (29,9%), ХКС – у 12 400 (20,1%), ЗПА – у 6452 (10,5%) пацієнтів [10]. Середній вік пацієнтів варіювався в діапазоні 62–67 років, частка жінок – у діапазоні 15–42%. Діагноз артеріальної гіпертензії був присутнім у більшості пацієнтів, показники поширеності цукрового діабету, хронічної хвороби нирок і куріння в різних дослідженнях варіювалися в широкому діапазоні значень. З лікарських препаратів, що приймали пацієнти на вихідному рівні, найчастіше застосовувалися статини й бета-адреноблокатори. Показники частоти припинення лікування та/або частки пацієнтів, втрачених для подальшого спостереження, були, як правило, вищими в групі іP2Y12 [10].

Проведений метааналіз показав значне зниження ризику MACE (первинна кінцева точка) при використанні монотерапії іP2Y12 порівняно з монотерапією АСК (ВР 0,89, 95% ДІ 0,84–0,95, I2=0%, NNT=141) (рис.) [10]. Цей результат зберігався незалежно від вибору іP2Y12 (p_{для взаємодії}=0,83). Використання іP2Y12 також було пов’язане зі зниженням ризику ІМ порівняно з АСК (ВР 0,81, 95% ДІ 0,71–0,92, I²=0%, NNT=273) (рис.) [10]. Значні міжгрупові відмінності за ризиком інсульту (ВР 0,85, 95% ДІ 0,73–1,01, I²=43,3%) або смерті від усіх причин (ВР 1,01, 95% ДІ 0,92–1,11, I²=0%) не виявлені (рис.) [10]. Групи монотерапії іP2Y12 і монотерапії АСК продемонстрували зіставні ризики великої кровотечі (ВР 0,94, 95% ДІ 0,72–1,22, I²=42,6%) (рис.) і будь-якої кровотечі (ВР 1,07, 95% ДІ 0,88–1,30, I²=60,5%) [10].

 

 

 

 

Аналіз підгруп залежно від типу кваліфікуючого захворювання/події показав, що загальне зниження ризику MACE на тлі використання іP2Y12 було зумовлене зниженням ризику рецидивів первинної події: у пацієнтів, зарахованих у дослідження у зв’язку з розвитком інсульту або ТІА, іP2Y12 порівняно з АСК значно знижували ризик повторного інсульту або ТІА (ВР 0,89, 95% ДІ 0,81–0,98), у пацієнтів з ІХС і хворих після ЧКВ – ризик ІМ (ВР 0,83, 95% ДІ 0,71–0,98 і ВР 0,73, 95% ДІ 0,55– 0,96, відповідно). Ризики великої кровотечі при використанні монотерапії іP2Y12 і монотерапії АСК були зіставними в усіх підгрупах [10].

Аналіз чутливості показав, що послідовне видалення (по одному) включених досліджень не вплинуло на сукупні результати оцінки ризиків MACE й ІМ. Проведений метарегресійний аналіз не виявив значної взаємодії результатів із тривалістю спостереження [10].

 

Обговорення результатів метааналізу Aggarwal et al.

Отже, результати проведеного Aggarwal et al. метааналізу дев’яти рандомізованих клінічних досліджень, що порівнювали монотерапію іP2Y12 з монотерапією АСК в умовах вторинної профілактики серед пацієнтів зі встановленим атеросклеротичним ССЗ, показали, що порівняно з монотерапією АСК монотерапія іP2Y12 (клопідогрелем або тикагрелором) значно знижувала ризики MACE й ІМ на 11 і 19% відповідно [10]. Зниження ризику MACE було послідовним незалежно від використовуваного іP2Y12 і типу кваліфікуючого захворювання/події. Важливо, що зниження ризику тромботичних ускладнень не супроводжувалося зростанням геморагічного ризику, що підтверджується відсутністю значної різниці між групами іP2Y12 і АСК за ризиком великих кровотеч [10]. Важливо, що запланований аналіз з урахуванням кваліфікуючого захворювання/події показав, що в кожній підгрупі зниження ризику МАСЕ під дією іP2Y12 було здебільшого спричинене зниженням ризику рецидиву первинного захворювання/ події. Зниження частоти MACE й рецидивів ішемічних подій під час монотерапії іP2Y12 не привело до зниження загальної смертності, що, на думку авторів метааналізу, може пояснюватися короткою тривалістю спостереження в більшості досліджень і може змінитися під час порівняння триваліших періодів монотерапії АСК та іP2Y12.

З огляду на спостережуване зниження ризику MACE й ІМ, результати метааналізу Aggarwal et al. свідчать на користь переважного застосування монотерапії клопідогрелем або тикагрелором замість монотерапії АСК у пацієнтів зі встановленими атеросклеротичними ССЗ. Популяція, у якій застосовні отримані результати, включає пацієнтів, які успішно закінчили 6–18-місячну ПАТ, пацієнтів з ХКС, ЗПА і нещодавно перенесеним ішемічним інсультом або ТІА. Отримані результати не поширюються на пацієнтів з нещодавно встановленими стентами з лікарським покриттям, які потребують проведення ПАТ, пацієнтів, у яких під час ПАТ розвинулися ішемічні ускладнення або кровотечі, пацієнтів з тяжким інвалідизуючим інсультом і пацієнтів, які потребують хронічної антикоагулянтної терапії.

З урахуванням обмежень, що накладаються природою й дизайном метааналізу, висновки Aggarwal et al. підкреслюють необхідність у проведенні досліджень з прямим порівнянням результатів монотерапії АСК з результатами монотерапії іP2Y12 за наявності певних показань, а також з прямим порівнянням різних іP2Y12 [10].

 

Висновки

Метааналіз даних дев'яти рандомізованих клінічних досліджень показав, що монотерапія інгібітором P2Y12 з метою хронічної вторинної профілактики СС подій була пов'язана зі значно меншими ризиками MACE й ІМ порівняно з монотерапією АСК у відібраних пацієнтів зі встановленими атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями. Реалізація антиішемічних ефектів інгібіторів P2Y12 не супроводжувалася зростанням ризику великих кровотеч порівняно із застосуванням АСК.

Сучасні практичні настанови рекомендують використовувати інгібітори P2Y12 як ефективну альтернативу монотерапії АСК, але АСК все ще вважається агентом за замовчуванням у цих сценаріях. Проте, з урахуванням отриманих доказів, що демонструють еквівалентність і фактично перевагу інгібіторів P2Y12 перед АСК у розглянутих клінічних сценаріях, клініцистам доцільно віддавати перевагу монотерапії інгібіторами P2Y12 перед монотерапією АСК.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Грибова