Науково-практичний медичний журнал «Medicine Review» - переклади та огляди закордонної медичної періодики. 

  • Досягнення і перспективи

Роль гіперсимпатикотонії в розвиненні артеріальної гіпертензії та методи її корекції

Ефективна терапія артеріальної гіпертензії (АГ), як однієї з основних причин передчасної смерті в усьому світі, входить до групи першочергових завдань громадської охорони здоров’я. Водночас своєчасна та адекватна антигіпертензивна терапія (АГТ) має не тільки продовжити життя людей з АГ, а й знизити ризик інвалідизації, пов’язаної з серцево-судинними (інсульт, стенокардія, інфаркт міокарда, серцева недостатність, захворювання периферичних артерій та аневризма черевного відділу аорти) і нирковими (ниркова недостатність) ускладненнями АГ [1, 2]. До того ж, АГТ має бути персоналізованою, тобто має враховувати інші фактори серцево-судинного (СС) ризику, які часто співіснують з АГ, у тому числі цукровий діабет (ЦД), дисліпідемію/гіперхолестеринемію, ожиріння й хронічну хворобу нирок [1, 3, 4], а також переважні патофізіологічні механізми, що лежать в основі розвитку АГ у конкретного пацієнта. Зокрема, важливою характеристикою значної частини гіпертензивних хворих є гіперактивність симпатичної нервової системи (СНС), що обґрунтовує використання терапії, спрямованої на модулювання активності СНС, у схемі лікування таких пацієнтів. У цьому огляді представлені основні відомості про патофізіологію АГ з урахуванням ролі СНС, а також про роль препаратів, що впливають на СНС, у досягненні контролю АГ [5].

 

Патофізіологія АГ з акцентом на ролі СНС

Згідно з сучасним визначенням, про наявність АГ свідчить рівень систолічного артеріального тиску (САТ) ≥140 мм рт.ст. і/або рівень діастолічного артеріального тиску (ДАТ) ≥90 мм рт.ст. при вимірі АТ на прийомі у лікаря [2]. Фактори ризику АГ добре відомі, це надмірна вага, надлишок кухонної солі в раціоні, сидячий спосіб життя й зловживання алкоголем, водночас етіологія АГ нині вивчена недостатньо [6, 7]. Багатофакторний і дуже складний патогенез АГ характеризується участю багатьох систем органів та численних незалежних і взаємозалежних механізмів і сигнальних шляхів [8]. Крім того, важливим компонентом патогенезу АГ є дисрегуляція нейрогормональних систем, що відповідають за регулювання СС гомеостазу, а саме СНС і ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) [9]. Експерименти на тваринах продемонстрували наявність різноманітних реципрокних взаємозв’ язків між СНС і РААС, які відіграють важливу роль у регуляції функції СС системи й розвиненні АГ, однак у людей докази подібної взаємодії досі не отримані [10, 11].

РААС бере участь у підтримці АТ, регуляції рівня натрію в плазмі й об’єму позаклітинної рідини, контролює функцію нирок та серця. З безлічі функцій СНС найбільш значущими в контексті контролю АТ і розвитку АГ/факторів ризику АГ є збільшення серцевого викиду й звуження периферійних судин у відповідь на системне зниження АТ (барорефлекс), а також регуляція метаболічних процесів у печінці (стимуляція глюконеогенезу), підшлункової залозі (інгібування секреції інсуліну, що веде до пригнічення гліколізу й ліпогенезу та стимуляції глюконеогенезу) і жировій тканині (посилення ліполізу) [12–15].

Характерна для АГ гіперактивність СНС має численні СС, ниркові й метаболічні наслідки (рис.) [16–18]. Точна причина виникнення хронічної гіперсимпатикотонії невідома, проте, як і у випадку з АГ, певну роль відіграють генетичні, поведінкові фактори й особливості способу життя [19, 20]. За реалізацію ефектів активації СНС відповідають адренергічні нейромедіатори норадреналін, адреналін і дофамін, які мають вазоконстрикторні властивості [18]. Ці молекули через вплив на органи, які беруть участь у контролі гомеостазу, зокрема на серце, нирки, вени й артеріоли, індукують зміни в СС системі та процесах обміну речовин. СС ефекти зазначених нейромедіаторів призводять до вивільнення реніну, затримки натрію, збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС), порушення серцевого ритму й розвитку гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ), що сприяє підвищенню АТ. Метаболічні ефекти включають індукцію ліполізу з посиленим вивільненням жирних кислот, стимуляцію глюконеогенезу й пригнічення секреції інсуліну, що в умовах хронічної гіперсимпатикотонії може призвести до розвитку інсулінорезистентності й АГ, а також збільшує ризик СС захворювань (ССЗ) [5].

Слід зазначити, що крім гіперактивації СНС для хворих на АГ характерний низький тонус парасимпатичної нервової системи (ПНС), що вказує на дисбаланс між цими двома компонентами вегетативної нервової системи [21–23]. На додаток до розвитку АГ подібна дисфункція сприяє збільшенню маси тіла (МТ), водночас надмірна вага/ожиріння (особливо вісцеральне ожиріння), у свою чергу, підтримують гіперактивність СНС, яка спрацьовує як компенсаторний механізм, що дозволяє відновити енергетичний баланс через збільшення витрати енергії [24, 25]. Результатом нерідко стають прогресуюча інсулінорезистентність з подальшою гіперінсулінемією, порушенням метаболізму глюкози й розвитком ЦД, а також дисліпідемія [26, 27]. Ожиріння також часто пов’язане з резистентною АГ, яка характеризується неможливістю контролювати АТ, незважаючи на призначення трьох або більше антигіпертензивних препаратів (АГП), зокрема діуретиків [27]. Водночас наслідком хронічної гіперсимпатикотонії при ожирінні часто стає зниження симпатичної реакції на різні подразники, наприклад на приймання їжі з високим вмістом вуглеводів або на фізичні навантаження, порівняно з худорлявими людьми [28–31]. Зниження симпатичного резерву може сприяти подальшому збільшенню МТ, зростанню інсулінорезистентності й гіперінсулінемії і, таким чином, підтримувати порочне коло: збільшення МТ – інсулінорезистентність – ослаблення реакції СНС на стимули – збільшення МТ тощо. Додатковим чинником, який стабілізує це порочне коло в людей з ожирінням, стає надмірна секреція адипоцитами гормону лептину [3, 4], який, крім регуляції процесу накопичення жиру, відіграє важливу роль у розвитку АГ за рахунок додаткової стимуляції СНС в тканинах, що беруть участь у регуляції функції СС системи, зокрема в нирках, де вазоконстрикція викликає активацію РААС [32, 33]. Отже, при тривалому існуванні гіперактивність СНС стає самопідтримуючим процесом, що призводить до розвитку й прогресування більшості компонентів метаболічного синдрому, таких як ожиріння, інсулінорезистентність, гіперглікемія, дисліпідемія та АГ [34]. У деяких випадках заходи щодо зміни способу життя (дієта й фізичні вправи) можуть призвести до зворотного розвитку перерахованих вище процесів за рахунок зниження МТ, що веде до покращення ліпідного профілю, метаболізму глюкози, підвищення чутливості тканин до інсуліну та зниження САТ і ДАТ [35]. Однак у значної частини пацієнтів з АГ, пов’язаною з ожирінням, зміни способу життя недостатньо для контролю АТ і необхідно застосовувати фармакотерапію [27].

 

 

 

Вплив стратегій АГТ на активність СНС

Рекомендації щодо лікування АГ включають зміну способу життя (дієта, зниження МТ, фізичні вправи), яка застосовується як окрема стратегія або у поєднанні з фармакотерапією [1]. Є докази, які підтверджують, що усунення гіперсимпатикотонії внаслідок застосування деяких стратегій АГТ викликає низку сприятливих змін у СС системі та метаболізмі [36].

Зміна способу життя. Незважаючи на велику кількість АГП, доступних пацієнтам з АГ, зміна способу життя залишається обов’язковою й необхідною умовою ефективної АГТ [1]. Було показано, що фізичні вправи знижують рівень АТ і захищають від ССЗ [21], а дієта Dietary Approach to Stop Hypertension (DASH; раціон з акцентом на фрукти й овочі, знежирені молочні продукти, цільнозернові злаки, горіхи, нежирне м’ясо, птицю та рибу) при використанні в рамках програми зниження МТ зменшує рівні АТ і атерогенних ліпідів, а також покращує маркери метаболізму [37]. Крім того, встановлено, що зменшення МТ зменшує активність СНС, що призводить до зниження периферійного судинного опору й підвищення чутливості тканин до інсуліну [37]. Також корисний контроль споживання кухонної солі, оскільки надмірне споживання натрію пов’язане з гальмуванням ПНС, дисліпідемією й запаленням [38]. Результати клінічних досліджень підтверджують, що зниження МТ сприяє відновленню балансу СНС/ПНС, особливо коли обмеження калорійності раціону поєднується з фізичними вправами.

Катетерна денервація ниркових артерій. У дослідженнях ниркової денервації як методу лікування резистентної АГ процедура забезпечувала зниження АТ і зменшення ризику ССЗ [39–42]. Крім впливу на АТ ниркова денервація демонструвала такі наслідки інгібування активності СНС, як покращення контролю глікемії та чутливості тканин до інсуліну, а також зниження загального периферійного судинного опору [39, 40, 43]. Паралельно спостерігалися зниження жорсткості стінок артерій (зменшення швидкості пульсової хвилі), зниження маси ЛШ, зменшення тяжкості симптомів серцевої недостатності, покращення діастолічної функції міокарда, а також збільшення фракції викиду ЛШ і зниження ЧСС [39, 43, 44]. До цього ж було показано, що ниркова денервація знижує концентрацію норадреналіну в тканинах нирки й рівень реніну в плазмі [45].

Фармакологічні стратегії. До АГП, що пригнічують надмірну активність СНС, відносяться бета-адреноблокатори (БАБ) і агоністи імідазолінових (I1) рецепторів [46, 47]. Ефекти БАБ більшою мірою затребувані у пацієнтів із серцевою недостатністю й зниженою фракцією викиду ЛШ, у яких ці препарати доведено знижують ризик розвитку СС ускладнень [5]. При АГ їх застосування можуть обмежувати такі метаболічні побічні ефекти, як інсулінорезистентність, дисліпідемія, гіперглікемія [46, 48, 49] і збільшення МТ [2, 27]. З точки зору корекції активності СНС задля лікування АГ найбільший інтерес представляють агоністи імідазолінових рецепторів, що впливають на рецептор I1, наприклад, клонідин, моксонідин, рилменідин. Рецептори I1 знаходяться в ростральній зоні вентролатеральної частини довгастого мозку, що бере участь у симпатичному контролі АТ, і відіграють важливу роль у регуляції активності СНС [5, 50]. Слід зазначити, що клонідин одночасно стимулює й імідазоліновий рецептор I1, і α2-адренорецептори, у той час як моксонідин і рілменідин вважаються селективними агоністами, які активують тільки імідазолінові рецептори I1 [46, 51], що дозволяє уникати побічних ефектів, пов’язаних із стимуляцією α2-адренорецепторів і характерних для клонідину (переважно це втома, сонливість і седативний ефект).

Збільшення активності нейронів у ростральній зоні вентролатеральної частини довгастого мозку за рахунок прямої стимуляції I1-рецепторів відповідними агоністами пригнічує тонус СНС, що через зниження інтенсивності вивільнення норадреналіну й тонусу судин (усунення вазоконстрикції) призводить до зниження АТ [5]. I1-рецептори також представлені на клітинній мембрані нейронів мозкової речовини надниркових залоз, ниркового епітелію, панкреатичних острівців, тромбоцитів і передміхурової залози [50, 52]. Крім зниження АТ рилменідин забезпечував зниження ЧСС (через вплив на чутливість барорефлексу) [53], а моксонідин збільшував екскрецію натрію, підвищував чутливість тканин до інсуліну [54] і покращував толерантність до глюкози, а також забезпечував захист від пошкодження органів-мішеней підвищеного АТ (тобто знижував ризик розвитку хронічної хвороби нирок і гіпертрофії міокарда) [56]. У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з АГ моксонідин сповільнював прогресування ниркової недостатності, зменшував вираженість гіпертрофії ЛШ і покращував функцію ендотелію [51, 55]. У дослідженні MERSY [56] щоденне застосування моксонідину (0,2-0,4 мг) протягом 6 міс у вигляді монотерапії або в комбінації з іншим АГП було пов’язано з покращенням контролю АТ, зниженням МТ та оптимізацією таких параметрів метаболізму, як рівні ліпідів і рівень глюкози в плазмі натщесерце. Відповідно до цих даних нещодавно опубліковане міжнародне дослідження STRAIGHT, засноване на опитуванні лікарів в умовах реальної клінічної практики, показало, що у включених до дослідження країнах опитані лікарі розглядали селективні агоністи імідазолінових рецепторів як корисний варіант терапії, особливо в пацієнтів з комбінацією АГ і порушень метаболізму [57].

 

 

Висновки

Артеріальна гіпертензія – це складний патологічний процес, який є загальновизнаним фактором серцево-судинного ризику. Гіперактивація СНС відіграє провідну роль в етіопатогенезі АГ, а також пов’язана з цілою низкою захворювань і станів, що супроводжують АГ, таких як ожиріння, ЦД та дисліпідемія. Деякі антигіпертензивні препарати, зокрема селективні агоністи імідазолінових рецепторів, інгібують гіперактивність СНС, що не тільки призводить до зниження підвищеного АТ, а й викликає сприятливі зміни в роботі СС системи й нирок, а також сприяє регуляції обміну речовин.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Міцьо

Корисні посилання

Увага!

Інформація, розміщена на цьому сайті, призначена тільки для професіоналів охорони здоров'я
та не може бути використана як інструкція для самолікування.
Будь ласка, Пожалуйста, підтвердьте, що ви є медичним працівником.