Значна кількість пацієнтів, що пройшли черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) з імплантацією стентів з лікарським покриттям (СЛП), після процедури одержує подвійну антитромбоцитарну терапію (ПАТ) комбінацією ацетилсаліцилової кислоти (АСК) і перорального інгібітора P2Y12-рецептора (іP2Y12) для зниження ризиків ішемічних подій, що пов'язані й не пов'язані зі СЛП [1, 2]. На сьогодні ПАТ вважається стандартом лікування після ЧКВ, при цьому встановлено, що пролонгована ПАТ підвищує ризик розвитку великих кровотеч з наступним збільшенням захворюваності, смертності й витрат на медичне обслуговування пацієнтів [3, 4]. Одночасно було показано, що більш коротка (3 або 6 місяців) ПАТ з подальшим переведенням пацієнта на монотерапію АСК пов'язана з меншим ризиком кровотеч [5–7], хоча може збільшити ймовірність розвитку інфаркту міокарда (ІМ) у пацієнтів із групи підвищеного ішемічного ризику, наприклад у хворих після гострого коронарного синдрому (ГКС) та осіб із ішемічною хворобою серця (ІХС) з багатосудинним ураженням [8–10]. Інший варіант укорочення ПАТ, що враховує центральну роль P2Y12-рецептора в розвитку тромбозу й встановлений зв'язок між прийманням АСК і розвитком кровотеч (зокрема із шлунково-кишкового тракту [11]), передбачає скасування АСК (через 3 або 6 місяців початкової ПАТ) та продовження монотерапії іP2Y12 [12]. Нині результати застосування цієї антитромботичної стратегії ретельно вивчаються, проте інтерпретація доступних даних поки що утруднена через відмінності в дизайні клінічних досліджень, зокрема в умовах відбору пацієнтів, виборі iP2Y12, тривалості початкової ПАТ, термінах проведення рандомізації і підходах до реєстрації подій кінцевої точки (незалежна експертиза vs висновок дослідника). Тому Valgimigli et al. провели систематичний огляд і аналіз даних окремих учасників рандомізованих досліджень, у яких порівнювали монотерапію тикагрелором і стандартну ПАТ (АСК + iP2Y12) за параметрами безпеки й ефективності серед пацієнтів з ІХС, що перенесли ЧКВ з імплантацією СЛП [13].

 

Методологія аналізу Valgimigli et al.

Аналіз ґрунтувався на даних з рандомізованих клінічних досліджень, у яких реєстрували нефатальні ішемічні події, кровотечі й летальні наслідки із зазначенням причини смерті, при цьому реєстрація цих подій була заснована на висновках централізованої комісії експертів. Пошук досліджень проводили в базах даних Ovid MEDLINE, Embase і на веб-сайтах www.tctmd.com, www.escardio.org та www.cardiosource.com. У результаті було виявлено два дослідження, що відповідали заданим критеріям пошуку – GLASSY (GLOBAL LEADERS Adjudication Sub-Study) і TWILIGHT (Ticagrelor With Aspirin or Alone in High-Risk Patients After Coronary Intervention); дані окремих учасників (individual patient data, IPD) цих двох досліджень були вилучені й використовувалися для систематичного огляду та метааналізу.

Запланованими первинними кінцевими точками аналізу були (в ієрархічному порядку) кровотечі 3 або 5 типу за класифікацією Академічного консорціуму з вивчення кровотеч (Bleeding Academic Research Consortium, BARC) і комбінація смерті від усіх причин, нефатального ІМ та нефатального інсульту протягом періоду рандомізованого порівняння монотерапії тикагрелором зі стандартною ПАТ. Вторинні кінцеві точки включали кожен компонент первинних кінцевих точок, а також смерть від серцево-судинних (СС) і неСС причин, ішемічний і/або геморагічний інсульт, доведений і/або ймовірний тромбоз стента, реваскуляризацію цільового ураження й кровотечі відповідно до класифікацій BARC, TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) і GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arterie).

Безперервні змінні, що описували вихідні дані учасників і характеристики процедури, були узагальнено представлені у вигляді середнього значення ± стандартне відхилення, а категоріальні змінні – у вигляді абсолютної (n) і відносної (%) кількості. Для первинного аналізу даних використовували регресійну модель Коксу. Гетерогенність досліджень оцінювали з використанням критерію I². Ефекти лікування були представлені як відношення ризиків (ВР) і 95% довірчі інтервали (ДІ) [13].

 

Результати аналізу Valgimigli et al.

У двох дослідженнях, що відповідали критеріям відбору (GLASSY й TWILIGHT), взяли участь загалом 14 628 учасників, з яких 7308 (50%) були рандомізовані для отримання монотерапії тикагрелором і 7320 (50%) – для стандартної ПАТ комбінацією АСК + тикагрелор (5604 [76,6%]) або АСК + клопідогрель (1716 [23,4%]). Тривалість лікування варіювалася в діапазоні 11–12 місяців [13].

Групи лікування були добре збалансовані за клінічними характеристиками учасників і характеристиками проведених процедур (табл. 1). Середній вік становив 65 років, 23,7% пацієнтів були жінками. Більшість пацієнтів приєдналися до дослідження в країнах Європи (68,5%), 20,3% – у Північній Америці й 11,2% – в Азії. У 4424 пацієнтів (30,2%) в анамнезі був цукровий діабет, а у 2135 (14,6%) – ниркова недостатність. Перенесені ІМ, ЧКВ і аорто-коронарне шунтування (АКШ) були зареєстровані у 3786 (25,9%), 5505 (37,6%) та 1152 (7,9%) пацієнтів відповідно. У більшості пацієнтів під час індексної госпіталізації діагностувався ГКС (8404 [57,4%)], а у інших 6222 (42,5%) – хронічний коронарний синдром (ХКС) [13].

 

 

 

Кровотечі. Аналіз IPD переконливо довів зниження ризику кровотеч 3 або 5 типу за BARC серед пацієнтів, які отримували монотерапію тикагрелором, порівняно з ПАТ (0,94 vs 1,66%, ВР 0,57, 95% ДІ 0,42–0,76, p<0,0001) зі значенням показника number needed to treat for benefit (кількість пролікованих учасників, необхідна для демонстрації користі в одного пацієнта, NNTB), рівним 127 (95% ДІ 96–223) (табл. 2, рис. 1), і без ознак гетерогенності результатів досліджень (I²=0%). Аналіз заздалегідь визначених підгруп показав, що ефекти лікування були в цілому зіставними в основних підгрупах пацієнтів [13].

Кровотечі 2, 3 або 5 типу за BARC були зареєстровані у 263 пацієнтів (3,60%), які отримували монотерапію тикагрелором, порівняно з 422 пацієнтами (5,77%), які отримували ПАТ (ВР 0,62, 95% ДІ 0, 53–0,72, p<0,0001, I²=0%, NNTB=46 [95% ДІ 36-67]) (табл. 2). Під час оцінки ефекту з використанням інших визначень кровотечі були отримані схожі результати (наприклад, частота великих і незначних кровотеч за класифікацією TIMI становила 2,37 vs 4,02% відповідно; ВР 0,58, 95% ДІ 0,48–0,70, p<0,0001, NNTB=61 [95% ДІ 45–0,91], табл. 2) [13].

Ішемічні події. Друга первинна кінцева точка – комбінація смерті від усіх причин, нефатального ІМ і нефатального інсульту – була зареєстрована у 3,16 і 3,47% пацієнтів, які отримували монотерапію тикагрелором і ПАТ відповідно (ВР 0,92, 95% ДІ 0,76–1,10, p<0,001 для не меншої ефективності у вибірці пацієнтів, що виконали вимоги протоколу; p=0,32 для переваги у вибірці ITT) (рис. 2), без ознак гетерогенності результатів досліджень (I2=0%). Монотерапія тикагрелором була пов’язана з нижчою загальною смертністю (0,94 vs 1,34%, ВР 0,71, 95% ДІ 0,52–0,96, p=0,027), що було зумовлено зниженням СС смертності (0,64 vs 0,94%, ВР 0,68, 95% ДІ 0,47–0,99, p=0,044) у групі монотерапії тикагрелором (табл. 2, рис. 3) [13]. Ризики ІМ (2,01 vs 2,05%, ВР 0,98, 95% ДІ 0,78–1,23, p=0,88), інсульту (0,47 vs 0,36%, ВР 1,31, 95% ДІ 0,79–2,19, p=0,30), а також ризики доведеного або ймовірного тромбозу стента (0,29 vs 0,38%, ВР 0,75, 95% ДІ 0,43–1,32, p=0,32) були зіставними у групах досліджуваного лікування (табл. 2). Ефекти терапії на комбіновану ішемічну первинну кінцеву точку, що спостерігалися у спільній вибірці, дублювалися у всіх наперед визначених підгрупах пацієнтів. Аналіз ішемічної первинної кінцевої точки у вибірці ІТТ підтвердив не меншу ефективність монотерапії тикагрелором (p<0,001 для не меншої ефективності) (табл. 2). Результати аналізів обох первинних кінцевих точок отримали підтвердження в наступних аналізах чутливості, у тому числі в аналізах з коригуванням на всі зареєстровані вихідні характеристики пацієнтів [13].

 

 

 

 

 

 

 

Обговорення результатів

Отже, метааналіз IPD із двох нещодавно проведених великих рандомізованих досліджень за участю 14 628 пацієнтів, які перенесли імплантацію коронарних СЛП, переконливо довів, що монотерапія тикагрелором, призначена після короткого 1- або 3-місячного курсу ПАТ, була пов'язана з нижчим ризиком великих кровотеч і не супроводжувалася вимірним збільшенням ризику ішемічних подій порівняно зі стандартною ПАТ (рис. 3). Більш того, серед пацієнтів, рандомізованих для отримання монотерапії тикагрелором, спостерігалося значне зниження смертності від усіх причин, переважно зумовлене зниженням СС смертності, при зіставних показниках частоти ІМ, тромбозів стента та інсультів у групах лікування.

 

 

Аналіз, проведений Valgimigli et al., є першим метааналізом IPD, присвяченим вивченню ефектів монотерапії тикагрелором, який дозволив отримати важливі практичні результати у великій когорті пацієнтів. По-перше, при аналізі попередньо заданої геморагічної первинної кінцевої точки було показано, що монотерапія тикагрелором після короткого початкового курсу ПАТ була пов'язана з нижчим ризиком великих кровотеч порівняно зі стандартною тривалістю ПАТ. Ці результати підтвердилися в аналізі з використанням інших класифікацій кровотеч, наприклад класифікації TIMI. Важливо зазначити, що під час дослідження інших нових стратегій антитромбоцитарної терапії після ЧКВ, наприклад стратегії деескалації терапії iP2Y12 з урахуванням фенотипу або генотипу пацієнта із ГКС, знижувався лише ризик незначних кровотеч [14, 15]. По-друге, об'єднання IPD із двох великих рандомізованих досліджень збільшило статистичну потужність аналізу й дозволило точніше оцінити потенційні ризик і користь, пов'язані з раннім скасуванням АСК. Проведені аналізи показали, що такий підхід не може збільшити ризик ішемічних подій більше ніж на 10% і одночасно знижує ризик великих кровотеч на >40% порівняно зі стандартною ПАТ. По-третє, до проведення аналізу Valgimigli et al. адекватно оцінити вплив монотерапії тикагрелором на відносно рідкісні, але важливі події, такі як смерть від усіх причин або від СС причин, було неможливо через обмежену статистичну потужність окремих досліджень. У дослідженнях, що увійшли до метааналізу Valgimigli et al., було зареєстровано загалом 167 смертей, і аналіз цих даних у вибірці ITT показав номінально значне 29% зниження загальної смертності на тлі монотерапії тикагрелором. Незважаючи на неможливість встановити причинно-наслідковий зв'язок, є підстави вважати, що таке зниження смертності від будь-якої причини може бути пов'язане із зменшенням частоти нефатальних кровотеч. Загалом цей результат розглядається як пошуковий і вимагає підтвердження у більшій вибірці пацієнтів.

Інтерпретація результатів аналізу Valgimigli et al. вимагає обережності через низку обмежень, зумовлених кількістю включених до нього досліджень та їх відмінностями (наприклад, різні вибірки: пацієнти з будь-яким рівнем ризику в GLASSY vs пацієнти з високим ішемічним ризиком у TWILIGHT; різний підхід до вибору iP2Y12 у контрольній групі: клопідогрель або тикагрелор у GLASSY vs тільки тикагрелор у TWILIGHT). Також важливо розуміти, що результати монотерапії тикагрелором не можна екстраполювати на інші інгібітори P2Y12. Крім того, враховуючи мінливість у часі, характерну для конкуруючих ризиків кровотеч та ішемічних подій після ЧКВ, необхідне подальше ретельне вивчення безпечності й ефективності тривалої монотерапії тикагрелором, а також її застосування в конкретних клінічних підгрупах пацієнтів [13].

 

 

 

Висновки

Результати систематичного огляду й метааналізу даних окремих учасників досліджень GLASSY та TWILIGHT показали, що у пацієнтів, які перенесли імплантацію стента з лікарським покриттям, монотерапія тикагрелором, призначена після короткотривалої початкової ПАТ, пов'язана зі зниженням ризику великих кровотеч без збільшення ризику ішемічних подій порівняно із традиційною ПАТ. Зниження ризику смерті від усіх причин і СС смертності, що спостерігалося у групі монотерапії тикагрелором, потребує подальшого вивчення.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш