Серцева недостатність (СН) зі збереженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (СНзбФВ) є однією з форм синдрому, частка якої в структурі хворих на СН варіюється, за різними даними, у діапазоні 22–74%, при цьому загальна кількість пацієнтів із цією формою СН продовжує неухильно зростати [1]. При діагностиці СНзбФВ результати клінічних обстежень часто виявляються неоднозначними або недостатньо переконливими, тому лікарі все частіше покладаються на результати оцінки біомаркерів, зокрема N-термінального фрагмента попередника натрійуретичного пептиду В-типу (NT-proBNP) і високочутливого серцевого тропоніну (вч-сТн), які характеризуються високою прогностичною цінністю при різних формах СН, у тому числі при СНзбФВ [2, 3]. Крім того, є підстави вважати, що значення NT-proBNP або вч-сТн, що були отримані до початку лікування СН, можна використовувати для виявлення пацієнтів, у яких можливо досягти більшого ефекту від використання певних стратегій терапії СН. Ця можливість була добре вивчена в когортах пацієнтів з СН зі зниженою ФВ, у той час як аналізи біомаркерів у завершених рандомізованих дослідженнях терапії СНзбФВ (дослідження блокатора рецепторів ангіотензину [БРА] ірбесартану й антагоніста мінералокортикоїдного [АМР] рецептора спиронолактону) виявили певну неоднорідність під час оцінювання зв’язку між вихідними значеннями NT-proBNP і наступною відповіддю на досліджуване лікування [4, 5]. Зокрема повідомлялося про більш очевидний терапевтичний ефект в учасників із незначно підвищеним вихідним рівнем NT-proBNP, при тому, що пацієнти з дуже низькою або дуже високою вихідною концентрацією NT-proBNP демонстрували менш виражену користь від лікування як ірбесартаном, так і спіронолактоном. Ці результати утруднили розуміння ролі сучасних фармакопрепаратів у лікуванні СНзбФВ, а також ролі біомаркерів у прогнозуванні відповіді на терапію [6], у зв’язку з чим виникла потреба в додатковій інформації про коректне використання біомаркерів у діагностиці й лікуванні СНзбФВ. Одним із джерел такої інформації стало нещодавно завершене дослідження інгібітора натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2) емпагліфлозину при СНзбФВ – дослідження EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserve). У цьому рандомізованому дослідженні застосування емпагліфлозину 10 мг у пацієнтів із СН і ФВ лівого шлуночка (ЛШ) >40% призвело до значного зниження ризику первинної комбінованої кінцевої точки, що включала серцево-судинну (СС) смерть і госпіталізацію з приводу СН, а також загальної кількості госпіталізацій з приводу СН порівняно з плацебо. Використовуючи дані з EMPEROR-Preserved, група вчених Januzzi et al. вивчила прогностичну значимість вихідних рівнів NT-proBNP і високочутливого серцевого тропоніну Т (вч-сТнT) у пацієнтів зі СНзбФВ, вплив рівнів цих біомаркерів на ефективність емпагліфлозину, а також вплив емпагліфлозину на результати послідовних вимірювань концентрації NT-proBNP під час тривалого спостереження. Стислий опис аналізу Januzzi et al. наведений нижче.

 

Основні відомості про методологію дослідження EMPEROR-Preserved і аналізу Januzzi et al.

Дослідження EMPEROR-Preserved було рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням за участю пацієнтів із СН II–IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA), ФВ ЛШ >40% і концентрацією NT-proBNP >300 нг/л (за наявності фібриляції передсердь [ФП] граничне значення концентрації підвищувалося до >900 нг/л). Учасники дослідження випадково розподілялися для отримання плацебо або емпагліфлозину 10 мг один раз на добу. Для свого аналізу Januzzi et al. використовували такі кінцеві точки дослідження EMPERORPreserved: первинну комбіновану кінцеву точку (комбінація СС смерті й госпіталізації з приводу СН), першу вторинну кінцеву точку (частота всіх [перших і повторних] госпіталізацій з приводу СН), другу вторинну кінцеву точку (швидкість зміни розрахункової швидкості клубочкової фільтрації [рШКФ] під час періоду подвійного сліпого лікування) і комбіновану ниркову кінцеву точку (час до виникнення першої з наступних подій: хронічний діаліз, трансплантація нирки, стійке зниження рШКФ до <15 мл/хв/1,73 м² у пацієнтів з вихідною рШКФ ≥30 мл/хв/1,73 м², або стійке зниження рШКФ до <10 мл/хв/1,73 м² у пацієнтів з вихідною рШКФ <30 мл/хв/1,73 м², або стійке зниження рШКФ на 40% і більше) [8].

З метою аналізу Januzzi et al. розподілили учасників дослідження EMPEROR-Preserved за квартилями (К) залежно від вихідних рівнів NT-proBNP і вч-сТнT (табл. 1). Крім аналізів, спрямованих на оцінку взаємодії між квартилем вихідної концентрації серцевого біомаркера й ефектом лікування на перераховані кінцеві точки, вивчався вплив досліджуваної терапії на середні геометричні значення концентрацій NT-proBNP на кожному візиті дослідження, а також зв'язок між зміною концентрації NT-proBNP від вихідного рівня до 12-го тижня й наступними подіями первинної кінцевої точки, зафіксованими після 12-го тижня. На статистичну значимість результатів статистичних аналізів указувало значення р<0,05 [8].

 

 

Результати аналізу Januzzi et al.

Відомості про вихідні рівні NT-proBNP і вч-сТнT були доступні у 5986 (99,9%) та 5825 (97,3%) учасників дослідження EMPEROR-Preserved відповідно. Медіанні значення (К1, К3) вихідних концентрацій NT-proBNP і вч-сТнT становили 974 нг/л (499, 1731 нг/л) та 17,8 нг/л (11,6, 26,9 нг/л) відповідно. У 3767 (65,7%) пацієнтів рівень вч-сТнT перевищував 14 нг/л (концентрація 99-го процентиля для здорової контрольної популяції). Характеристики учасників дослідження з розподілом за квартилями вихідного рівня NT-proBNP представлені в таблиці 1 [8].

Аналіз зв'язку між біомаркерами й вихідними характеристиками учасників показав, що більш високі значення NT-proBNP асоціювалися з більш старшим віком, наявністю більш тяжкої та тривалої СН, нижчою ФВ ЛШ, більш тяжкими симптомами, більшою поширеністю ФП, а також з гіршими оцінками за Канзаським опитувальником для хворих на кардіоміопатію (KCCQ), гіршою функцією нирок і більш високою концентрацією вч-сТнT (р<0,001 для всіх порівнянь). Крім того, пацієнти з вищими вихідними рівнями NT-proBNP з меншою ймовірністю отримували інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту і з більшою ймовірністю приймали АМР або петльові діуретики. Аналогічний аналіз, проведений для вихідного рівня вч-сТнТ, виявив, загалом, схожі закономірності. Примітною знахідкою став зв'язок між біомаркером і статтю, виявлений для вч-сТнT (пацієнти з вищими значеннями значно рідше були жінками, р<0,001) і відсутній для NT-proBNP. Також цікаво, що хоча у більшості учасників EMPEROR-Preserved вихідна концентрація вч-сТнТ перевищувала 99-й процентиль для здорової популяції, проте, незважаючи на відомий зв'язок між концентрацією вч-сТнТ і наявністю ішемічної хвороби серця (ІХС), у більшої частини пацієнтів з високими рівнями вч-сТнT не було в анамнезі ані ІХС, ані перенесеного інфаркту міокарда [8].

 

 

 

 

Аналіз зв'язку між вихідним рівнем NT-proBNP і результатами дослідження виявив поступове збільшення частоти первинної кінцевої точки та її окремих компонентів у міру збільшення квартилю концентрації NT-proBNP (рис. 1) [8]. У групі плацебо серед пацієнтів з найвищого квартилю (К4) NT-proBNP спостерігалося більш ніж 4-кратне збільшення частоти СС смерті, госпіталізації з приводу СН і комбінації обох подій (з 3,4 до 15,0 подій на 100 пацієнто-років [ПР]), а також зіставне збільшення ризику комбінованої ниркової кінцевої точки. Емпагліфлозин знижував кількість подій для всіх квартилів NT-proBNP без ознак взаємодії терапевтичного ефекту з вихідним рівнем NT-proBNP (p_{для тенденції}>0,05), тобто відносна користь від лікування була зіставною в пацієнтів з вищими й нижчими значеннями NT-proBNP. Однак через більш високу частоту подій абсолютне зниження ризику під дією емпагліфлозину було більш вираженим серед учасників з вищими вихідними концентраціями NT-proBNP. Аналогічним чином у групі плацебо частота госпіталізацій з приводу СН поступово зростала зі збільшенням квартилю NTproBNP, а серед пацієнтів з найвищого квартилю NT-proBNP спостерігалося 5-кратне збільшення загальної кількості госпіталізацій з приводу СН (з 46 до 213) (рис. 1) [8]. Емпагліфлозин забезпечував зіставне відносне зниження загальної кількості госпіталізацій з приводу СН у різних квартилях, однак абсолютне зниження ризику було більш вираженим у верхніх квартилях. У групі плацебо різниця між найнижчим і найвищим квартилями NT-proBNP за частотою комбінованої ниркової кінцевої точки була більш ніж дворазовою, проте ступені зниження рШКФ були зіставними у всіх квартилях NT-proBNP (табл. 2): середня швидкість зниження рШКФ серед пацієнтів, які приймали плацебо, становила 2,56 мл/хв/1,73 м²/рік в 1-му квартилі й 2,47 мл/хв/1,73 м²/рік у 4-му квартилі (рис. 1) [8]. Терапія емпагліфлозином уповільнювала темпи зниження рШКФ однаково у всіх квартилях (величина ефекту 0,92–1,69 мл/хв/1,73 м²/рік, значення р_{для тенденції} = 0,66). Так само зіставним був вплив емпагліфлозину на скориговане середнє значення клінічного сумарного показника за опитувальником KCCQ (KCCQ-CSS) у різних квартилях NT-proBNP.

Аналіз динаміки зміни концентрації NT-proBNP від вихідного рівня до 12-го тижня показав, що збільшення показника було тісно пов'язане з ризиком первинної кінцевої точки в пацієнтів, які отримували плацебо (відносний ризик [ВР] 1,88 на одну логарифмічну одиницю збільшення NT-proBNP, 95% довірчий інтервал [ДІ] 1,57–2,26, р<0,001) і емпагліфлозин (ВР 1,57 на одну логарифмічну одиницю збільшення NTproBNP, 95% ДІ 1,30–1,90, р<0,001). За період від вихідного рівня до 100-го тижня спостерігалося невелике (хоча і статистично значуще після 12-го тижня) зниження скоригованого середнього геометричного значення NT-proBNP у групі емпагліфлозину порівняно з плацебо; різниця щодо зниження показника між групами емпагліфлозину й плацебо становила 2%, 4%, 5% і 7% на 4, 12, 52 та 100-му тижнях відповідно [8].

Висновки аналізу зв'язку між вихідним рівнем вч-сТнТ і результатами дослідження були аналогічні таким в аналізі зв'язку між результатами дослідження й вихідним рівнем NT-proBNP зі статистично значним і клінічно значущим збільшенням частоти первинної кінцевої точки та її окремих компонентів у міру збільшення квартилю вч-сТнТ [8]. У групі плацебо серед пацієнтів з найвищого квартилю вч-сТнТ спостерігалося майже 4-кратне збільшення частоти СС смерті, госпіталізації з приводу СН і комбінації обох подій із розрахунку на 100 ПР (з 4,3 до 16,5 подій на 100 ПР), а також аналогічне збільшення ризику комбінованої ниркової кінцевої точки. Емпагліфлозин забезпечував зіставне зниження частоти подій у всіх квартилях вч-сТнТ без ознак взаємодії терапевтичного ефекту з вихідним рівнем вч-сТнТ (зіставне відносне зниження ризику в пацієнтів з різними вихідними значеннями вч-сТнТ). Як і у випадку з NT-proBNP, абсолютне зниження ризику під дією емпагліфлозину було більш вираженим серед учасників з вищими вихідними концентраціями вч-сТнТ. Аналогічним чином у групі плацебо частота госпіталізацій з приводу СН поступово зростала із збільшенням квартилю вч-сТнТ, а серед пацієнтів із найвищого квартилю вч-сТнТ спостерігалося 5-кратне збільшення загальної кількості госпіталізацій з приводу СН порівняно з 1-м квартилем (з 53 до 264) (рис. 2) [8]. Емпагліфлозин забезпечував зіставне зниження загальної кількості госпіталізацій з приводу СН у різних квартилях вч-сТнТ. У групі плацебо різниця між найнижчим і найвищим квартилями вч-сТнТ за частотою комбінованої ниркової кінцевої точки була майже 4-кратною. Терапія емпагліфлозином уповільнювала темпи зниження рШКФ однаково у всіх квартилях (табл. 2, значення р_{для тенденції} = 0,45) [8]. Скоригована зміна середнього балу KCCQ-CSS була зіставною на різних візитах і в різних квартилях вч-сТнТ без ознак взаємодії ефекту з вихідним рівнем вч-сТнТ.

 

 

 

 

Обговорення

Результати наведеного аналізу даних дослідження EMPEROR-Preserved дозволили сформулювати низку важливих висновків. По-перше, більш високі вихідні концентрації NT-proBNP і вч-сТнT були тісно пов'язані з менш сприятливим профілем ризику й більш тяжким перебігом СН у пацієнтів із ФВ ЛШ >40%. По-друге, високі концентрації NTproBNP і вч-сТнT були пов'язані з 4–5-кратним збільшенням частоти первинної комбінованої кінцевої точки (комбінація СС смерті й госпіталізації з приводу СН), вторинної кінцевої точки (загальна кількість госпіталізацій з приводу СН) і комбінованої ниркової кінцевої точки. По-третє, терапевтичний ефект емпагліфлозину не залежав від вихідних значень серцевих біомаркерів, і цей результат відрізняється від даних, отриманих в аналізах ефектів інших препаратів для лікування СН (ірбесартан і спіронолактон) при СНзбФВ: відносне зниження ризику, пов'язане з емпагліфлозином, було зіставним у різних квартилях вихідних концентрацій біомаркерів, а абсолютне зниження ризику було значно вищим у пацієнтів із вищими концентраціями біомаркерів на вихідному рівні. По-четверте, зміна концентрації NT-proBNP після вихідного рівня була пов'язана з частотою первинної кінцевої точки, а лікування емпагліфлозином асоціювалося з невеликим відносним зниженням концентрації NT-proBNP протягом 100-тижневого періоду лікування (при кожному вимірюванні концентрація біомаркера була нижчою серед пацієнтів, які отримували емпагліфлозин, порівняно з пацієнтами з групи плацебо, що може відображати уповільнення прогресування СН з часом на тлі терапії емпагліфлозином). Представлені результати ілюструють значущість біомаркерів, що відображають напругу міокарда й некроз кардіоміоцитів, для стратифікації ризику СС і ниркових ускладнень у пацієнтів із СНзбФВ та підтверджують незалежність переваг емпагліфлозину від концентрацій цих біомаркерів при СНзбФВ. Водночас, ступінь зниження NT-proBNP у результаті терапії емпагліфлозином була скромнішою за виявлені клінічні переваги, які не залежали від рівнів NT-proBNP і вч-сТнТ, що вказує на значимість альтернативних шляхів, через які іНЗКТГ2 реалізують свої терапевтичні ефекти. Це підкреслює важливість подальшого вивчення зазначених шляхів та, загалом, переваг терапії іНЗКТГ2 при СНзбФВ [8].

 

Висновки

Отже, результати аналізу даних дослідження EMPEROR-Preserved переконливо довели, що в пацієнтів із СНзбФВ відносна ефективність емпагліфлозину (зменшення ризику СС подій і темпів зниження функції нирок) залишається стабільною в широкому спектрі вихідних концентрацій NT-proBNP і вч-сТнT. До цього ж, отримані дані показують, що NT-proBNP і вч-сТнT є важливими маркерами захворювання й індикаторами прогнозу при СНзбФВ.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Микола Горін