Поєднання хронічної хвороби нирок (ХХН) і серцевої недостатності (СН) – частий варіант коморбідності в реальній клінічній практиці (приблизно 30% пацієнтів із ХХН мають супутню СН [1, 2]). Приєднання СН до ХХН стає результатом типової для таких хворих наявності артеріальної гіпертензії (АГ), цукрового діабету (ЦД), передчасного обширного атеросклерозу, порушення водно-сольового балансу й анемії, що викликають розвиток/прогресування гіпертрофії, фіброзу й ішемії міокарда і, як наслідок, діастолічної та систолічної дисфункції лівого шлуночка (ЛШ). Було доведено, що ризик розвитку СН обернено пропорційний величині швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ); наприклад, у дослідженні Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) при розрахунковій ШКФ (рШКФ) <60 мл/хв/1,73 м² скоригована захворюваність на СН була в 3 рази вищою, ніж при рШКФ >90 мл/хв/1,73 м² [3, 4]. Розвиток СН значно погіршує поточний стан і прогноз у пацієнтів із ХХН, бо СН є важливою причиною госпіталізації, а також потужним і незалежним предиктором смерті в цій популяції [1–7], що пояснює високий пріоритет втручань, спрямованих на профілактику й лікування СН у пацієнтів із ХХН. Останнім часом у цьому контексті активно вивчаються можливості інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2), оскільки у кількох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях іНЗКГТ2 знижували ризик госпіталізації з приводу СН у пацієнтів із ЦД 2 типу (ЦД2), у тому числі пацієнтів із ХХН [8–12], а результати дослідження Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes в Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) показали, що ця перевага іНЗКТГ2 поширюється й на пацієнтів із ХХН без ЦД2 [13]. Нещодавно McMurray et al. провели аналіз даних дослідження DAPA-CKD для порівняння ефектів іНЗКТГ2 дапагліфлозину на серцево-судинні (СС) і ниркові результати в пацієнтів із ХХН і анамнезом СН або без такого анамнезу на вихідному рівні [14]. Результати цього аналізу стисло представлені нижче.

 

Методологія анализу McMurray et al.

DAPA-CKD проводилося як багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження. У ньому брали участь дорослі пацієнти із ЦД2 або без нього, з рШКФ 25–75 мл/хв/1,73 м² і співвідношенням «альбумін/ креатинін» у сечі (САКС) 200–5000 мг/г, які отримували інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) або блокатори ангіотензинових рецепторів (БРА) у стабільній дозі впродовж щонайменше 4 тижнів до скринінгу (за умови переносимості цих препаратів). Учасників рандомізували для отримання дапагліфлозину 10 мг один раз на день або плацебо зі стратифікацією за наявністю ЦД2 (є vs немає) і величиною САКС (≤1000 або >1000 мг/г). Медіана спостереження становила 2,4 року (діапазон [25-й, 75-й процентиль] 2,0–2,7 року). Факт наявності СН в анамнезі пацієнта на вихідному рівні реєструвався в електронній картці учасника дослідником. На вихідному рівні збирали інформацію про фармакологічну терапію й використання кардіологічних пристроїв (апарат для серцевої ресинхронізуючої терапії або імплантований кардіовертер-дефібрилятор). Випадки госпіталізації з приводу СН (одна з кінцевих точок дослідження) розглядалися незалежним комітетом (у сліпому режимі) [14].

Первинною комбінованою кінцевою точкою був час до реєстрації першого епізоду будь-якої з наведених подій: зниження рШКФ на ≥50% (підтверджене повторним виміром рівня креатиніну в сироватці щонайменше через 28 днів), початок термінальної стадії ниркової недостатності (ТНН, потреба у підтримуючому діалізі протягом більше 28 днів, трансплантація нирки або рШКФ <15 мл/хв/1,73 м², підтверджена повторним виміром рівня креатиніну щонайменше через 28 днів) або смерть від ниркової чи СС причини. Вторинні кінцеві точки оцінювалися в такому ієрархічному порядку: 1) комбінована ниркова кінцева точка, яка складається з тих же компонентів, що первинна кінцева точка, але без смерті від СС причини; 2) комбінована СС кінцева точка, що включає госпіталізацію з приводу СН і смерть від СС причин, та 3) смерть від будь-якої причини. Смерть від невстановлених причин розглядалася як СС смерть. Пошуковими кінцевими точками були час до першої госпіталізації з приводу СН, загальна кількість госпіталізацій з приводу СН, швидкість зниження рШКФ у динаміці спостереження й подвоєння концентрації креатиніну в сироватці з моменту останнього виміру в центральній лабораторії. Паралельно оцінювали частоту небажаних явищ (НЯ), зокрема серйозних НЯ, НЯ, що призвели до скасування досліджуваного лікування, і НЯ, що становлять особливий інтерес [14].

Для аналізів ефективності використовували дані всіх рандомізованих пацієнтів з урахуванням призначеного при рандомізації лікування (підхід intention-to-treat). Було виконано окреме порівняння ефектів дапагліфлозину в дозі 10 мг і плацебо у підгрупах пацієнтів із СН та без СН в анамнезі; для розрахунку відношень ризиків (ВР) і 95% довірчих інтервалів (ДІ) використовували модель пропорційних ризиків Кокса. Дані про час до події проілюстровано за допомогою кривих Каплана-Мейєра. Дані безпеки представлені за групами лікування для всіх пацієнтів, які отримали хоча б одну дозу досліджуваного препарату [14].

 

 

 

 

 

Результати анализу McMurray et al.

Характеристики учасників залежно від анамнезу СН. На вихідному рівні з 4304 рандомізованих пацієнтів в анамнезі у 468 (10,9%) була СН, а у 3836 (89,1%) не було СН (далі коротко – пацієнти з СН і пацієнти без СН відповідно). Вихідні характеристики пацієнтів із СН і без СН представлені в таблиці 1 [14]. Порівняно з учасниками без СН пацієнти з СН були старшими (65,3 року vs 61,4 року), частіше були європеоїдами (80,1 vs 49,9%), мали більш високий індекс маси тіла (31,7 кг/м2 vs 29,2 кг/м²), а також серед них було більше осіб з ожирінням (індекс маси тіла ≥30 кг/м2; 57,5 vs 43,0%) і ЦД (77,1 vs 66,3%). Середня рШКФ і медіана САКС були зіставними у пацієнтів із СН і без СН. Серед пацієнтів із СН у 26,7% в анамнезі був інфаркт міокарда, у 12,2% – інсульт, у 15,8% – захворювання периферичних артерій та у 19,0% – фібриляція/тріпотіння передсердь; у підгрупі учасників без СН частка пацієнтів із цими діагнозами була на 1/3–1/2 менша, ніж серед пацієнтів із СН. Майже всі пацієнти в обох підгрупах (>95%) мали діагноз АГ. Використання діуретиків, β-адреноблокаторів (БАБ), гідралазину й дигоксину частіше реєструвалося у пацієнтів із СН порівняно з пацієнтами без СН (табл. 1) [14]. Антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) приймали 17,3% пацієнтів із СН порівняно з 3,9% пацієнтів без СН. Частота використання кардіологічних пристроїв була загалом дуже низькою. Майже всі пацієнти в обох підгрупах отримували іАПФ або БРА відповідно до вимог протоколу. Cеред хворих, які знаходилися на діуретичній терапії, частки пацієнтів, що отримували петльові й тіазидні діуретики, становили 53 і 51% у підгрупі учасників без СН та 73 і 34% – у підгрупі учасників із СН відповідно [14].

Первинна кінцева точка і вторинна ниркова кінцева точка залежно від анамнезу СН на вихідному рівні. При порівнянні всіх учасників дослідження, незалежно від групи досліджуваного лікування, частота подій первинної кінцевої точки (стійке зниження рШКФ щонайменше на 50%, ТНН, смерть від СС або ниркової причини) становила 8,7 (95% ДІ 6,9–10,8) на 100 пацієнто-років (ПР) серед пацієнтів із СН порівняно з 5,7 (95% ДІ 5,1–6,2) на 100 ПР серед пацієнтів без СН (ВР 1,48, 95% ДІ 1,17–1,88, р=0,0019) (рис. 1) [14]. Більш висока частота подій первинної кінцевої точки у хворих на СН була переважно зумовлена вищою частотою СС смерті: 4,3 (95% ДІ 3,1–5,7) на 100 ПР порівняно з 1,2 (95% ДІ 1,0– 1,5) на 100 ПР в учасників без СН (ВР 3,31, 95% ДІ 2,32–4,73, р<0,0001). Показники частоти вторинної комбінованої ниркової кінцевої точки (стійке зниження рШКФ щонайменше на 50%, ТНН або смерть від ниркової причини) були зіставними у двох досліджуваних підгрупах пацієнтів: 4,2 (95% ДІ 3,0– 5,8) на 100 ПР за наявності СН і 4,6 (95% ДІ 4,1–5,1) на 100 ПР за відсутності СН (ВР 0,90, 95% ДІ 0,65–1,25, р=0,53) [14].

 

 

СС події та смертність від усіх причин залежно від анамнезу СН на вихідному рівні. Серед пацієнтів із СН на вихідному рівні події вторинної комбінованої СС кінцевої точки (СС смерть або госпіталізація з приводу СН) розвивалися більш ніж у 4 рази частіше порівняно з учасниками без СН: 8,5 (95% ДІ 6,8–10,5) на 100 ПР vs 1,9 (95% ДІ 1,6–2,2) на 100 ПР відповідно (ВР 4,31, 95% ДІ 3,30–5,63, р<0,0001). Смерть від будь-якої причини також частіше реєструвалася серед пацієнтів із СН порівняно з пацієнтами без СН, хоча різниця між підгрупами була не така велика, як для комбінації СС смерті й госпіталізації з приводу СН: 6,2 (95% ДІ 4,8–7,9) на 100 ПР vs 2,2 (95% ДІ 1,9–2,6) на 100 ПР відповідно (ВР 2,70, 95% ДІ 2,03–3,60, р<0,0001) [14] (рис. 1).

Вплив дапагліфлозину на первинну кінцеву точку й вторинну ниркову кінцеву точку залежно від анамнезу СН на вихідному рівні. Серед пацієнтів із СН частота реєстрації первинної кінцевої точки становила 13,2% у групі дапагліфлозину й 21,9% – у групі плацебо (ВР 0,58, 95% ДІ 0,37–0,91); серед учасників без СН показники становили 8,7 і 13,6% відповідно (ВР 0,62, 95% ДІ 0,51–0,75; р_{для взаємодії} = 0,59) (табл. 2, рис. 2, 3) [14]. Результати оцінки частоти кожного компонента первинної кінцевої точки свідчили про перевагу дапагліфлозину як за наявності, так і за відсутності СН в анамнезі. Крім того, терапія дапагліфлозином значно знижувала ризик подій вторинної комбінованої ниркової кінцевої точки незалежно від анамнезу СН (табл. 2) [14].

Вплив дапагліфлозину на СС події та смертність від усіх причин залежно від анамнезу СН на вихідному рівні. Серед пацієнтів із СН частота подій вторинної комбінованої СС кінцевої точки (СС смерть або госпіталізація з приводу СН) становила 15,3% у групі дапагліфлозину й 20,6% – у групі плацебо (ВР 0,68, 95% ДІ 0,44–1,05); серед учасників без СН показники становили 3,3 і 4,7% відповідно (ВР 0,70, 95% ДІ 0,51–0,97, рдля взаємодії = 0,90) (табл. 2, рис. 2) [14]. Ці результати були значною мірою зумовлені зниженням частоти госпіталізації з приводу СН: з 12,4% у групі плацебо до 8,5% у групі дапагліфлозину серед пацієнтів із СН (ВР 0,62, 95% ДІ 0,35–1,10) і з 2,2% до 0,9% відповідно серед учасників без СН (ВР 0,40, 95% ДІ 0,23–0,70, р_{для взаємодії} = 0,28). На відміну від незначного зниження ризику СС смерті під дією активної терапії, загальна смертність у групі дапагліфлозину демонструвала статистично значуще зниження як у загальній досліджуваній вибірці, так і в підгрупах пацієнтів із СН та без СН (табл. 2, рис. 4) [14].

Вплив дапагліфлозину на загальну (перша й повторні) частоту госпіталізацій з приводу СН. Ризик госпіталізацій з приводу СН оцінювали за кількістю пацієнтів з однією госпіталізацією, двома або більше госпіталізаціями й за загальною кількістю госпіталізацій у групі. Серед пацієнтів із СН, які отримували плацебо (n=204), ці показники становили 22, 7 і 39, а серед пацієнтів із СН, які отримували дапагліфлозин (n=215), – 16, 4 й 26 відповідно. Серед пацієнтів без СН, які отримували плацебо (n=1877), ці показники становили 33, 9 і 54, а серед пацієнтів без СН, які отримували дапагліфлозин (n=215), – 14, 3 й 23 відповідно. Відносний ризик госпіталізацій з приводу СН (перша й повторні) на тлі приймання дапагліфлозину порівняно з плацебо становив 0,52 (95% ДІ 0,32–0,82) у всій досліджуваній вибірці, 0,40 (95% ДІ 0,17– 0,96) у підгрупі пацієнтів із СН і 0,57 (95% ДІ 0,33–0,97) у підгрупі пацієнтів без СН [14].

 

 

 

 

 

 

 

Вплив дапагліфлозину на пошукові ниркові кінцеві точки.

1. Подвоєння рівня креатиніну в сироватці крові. Серед пацієнтів із СН, які отримували дапагліфлозин, частота подвоєння рівня креатиніну в сироватці крові становила 7,2% порівняно з 9,0% серед пацієнтів, які отримували плацебо (ВР 0,77, 95% ДІ 0,41–1,47); відповідні значення серед пацієнтів без СН становили 2,4 й 3,6% (ВР 0,65, 95% ДІ 0,45–0,95, р_{для взаємодії} = 0,71) [14].

2. Темпи зниження рШКФ. У групі плацебо загальна швидкість зниження рШКФ становила 2,74 ± 0,35 мл/хв/1,73 м² на рік у підгрупі пацієнтів із СН порівняно з 3,96 ± 0,12 мл/хв/1,73 м² на рік у підгрупі пацієнтів без СН. Дапагліфлозин однаково гальмував зниження рШКФ у пацієнтів із СН і без СН; швидкість зниження показника зменшилася на 1,03 ± 0,49 мл/хв/1,73 м2 на рік у групі дапагліфлозину порівняно з плацебо серед пацієнтів із СН і на 0,93 ± 0,17 мл/хв/1,73 м² на рік відповідно – серед пацієнтів без СН (р_{для взаємодії} = 0,85). Тимчасове зниження рШКФ, що спостерігалося на початковому етапі терапії дапагліфлозином, становило 2,32 ± 0,57 мл/хв/1,73 м² у пацієнтів із СН і 2,42 ± 0,20 мл/хв/1,73 м² у пацієнтів без СН (р_{для взаємодії} = 0,85), але надалі динаміка зміни рШКФ на тлі застосування дапагліфлозину порівняно з плацебо була зіставною в пацієнтів із СН (уповільнення темпів зниження рШКФ на 1,99 мл/хв/1,73 м² на рік) і без СН (уповільнення темпів зниження рШКФ на 1,94 мл/хв/1,73 м² на рік) (р_{для взаємодії} = 0,92) [14].

Результати оцінки безпеки досліджуваної терапії. Частота всіх заздалегідь визначених НЯ, що становили інтерес, була низькою, зіставною в підгрупах пацієнтів із СН і без СН та загалом у групах дапагліфлозину й плацебо, незалежно від наявності СН [14]. Частота реєстрації серйозних НЯ, пов’язаних з гострим пошкодженням нирок, становила 3,4% у групі дапагліфлозину й 4,3% у групі плацебо серед пацієнтів із СН (ВР 0,72, 95% ДІ 0,28–0,82); відповідні значення серед пацієнтів без СН становили 2,4 і 3,1% (ВР 0,78, 95% ДІ 0,53–1,14, р_{для взаємодії} = 0,87) [14].



 

 

 

Обговорення результатів аналізу McMurray et al.

Аналіз даних, отриманих у дослідженні DAPA-CKD, показав наявність СН у 11% учасників із ХХН (з ЦД2 і без ЦД2) на вихідному рівні. Було виявлено, що в досліджуваній вибірці DAPA-CKD наявність СН значно впливала на ризик комбінації госпіталізації з приводу СН і смерті від СС причин, а також ризик смерті від будь-якої причини, але не впливало на ризик прогресування ХХН. Дапагліфлозин однаково ефективно знижував ризик розвитку ниркової недостатності, ризик комбінації госпіталізації з приводу СН і смерті від СС причин, а також ризик смерті від будь-якої причини у пацієнтів із СН і без СН в анамнезі на вихідному рівні, що підкреслює вирішальну роль іНЗКТГ2 для первинної та вторинної профілактики СН у пацієнтів із ХХН незалежно від наявності ЦД і одночасно для зниження темпів прогресування ХХН незалежно від анамнезу СН. Результати застосування дапагліфлозину в досліджуваній вибірці пацієнтів можна стисло сформулювати так [14]:

1. Первинна профілактика СН. Дапагліфлозин суттєво знижував ризик госпіталізації з приводу СН і сукупний ризик госпіталізації з приводу СН або смерті від СС причин серед пацієнтів без СН в анамнезі. Зокрема, зниження відносного ризику госпіталізації з приводу СН становило 60% (95% ДІ 30–77%), що підкреслює користь застосування дапагліфлозину у пацієнтів із ХХН 2–4 стадії, у тому числі – без ЦД2.

2. Вторинна профілактика СН. Ефективність дапагліфлозину у вторинній профілактиці СН (профілактика госпіталізації з приводу СН і смерті від СС причин) не поступалася такій у пацієнтів без СН в анамнезі (первинна профілактика), при цьому зниження абсолютного ризику в підгрупі учасників із СН було значно більшим, ніж у підгрупі хворих без СН (5,3 vs 1,4% відповідно). Важливо, що дапагліфлозин знижував ризик як першої, так і повторних госпіталізацій з приводу СН, що призвело до зниження загальної кількості госпіталізацій (тобто перших і повторних госпіталізацій) з приводу СН на 60% (95% ДІ 4–83%). Вплив дапагліфлозину на загальну смертність серед пацієнтів з анамнезом СН демонстрував тенденцію, аналогічну до тієї, що спостерігалася при аналізі комбінованої СС точки, – зіставне зниження відносних ризиків у підгрупах хворих із СН і без СН та значно більш виражене зниження абсолютного ризику в підгрупі пацієнтів з анамнезом СН (зниження ризику на 7 і 1,5% відповідно).

3.Профілактика ниркової недостатності. При аналізі ниркових подій були отримані цікаві результати. З одного боку, виявилося, що наявність СН не впливала на частоту реєстрації подій ниркової кінцевої точки і що темпи зниження рШКФ у динаміці спостереження були зіставними в пацієнтів із СН і без СН, що суперечить гіпотезі, згідно з якою розвиток СН може прискорити прогресування ниркової дисфункції у пацієнтів із ХХН [2]. З іншого боку, вплив дапагліфлозину на ризик ниркової кінцевої точки був вираженим і однаковим серед пацієнтів із СН і пацієнтів без СН в анамнезі (в обох підгрупах спостерігалося 50–60% зниження відносного та приблизно 5% зниження абсолютного ризику подій ниркової кінцевої точки).

 

Висновок

Отже, результати аналізу даних дослідження DAPA-CKD, проведеного McMurray et al., показали, що в досліджуваній вибірці, яка складалася з дорослих пацієнтів із ХХН і різними статусами ЦД2 (наявність ЦД2 або відсутність ЦД2) дапагліфлозин знижував ризик розвитку ниркової недостатності, смерті від СС причин і госпіталізації з приводу СН, а також збільшував виживаність незалежно від анамнезу СН.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Міцьо