Як відомо, ураження серцево-судинної (СС) системи є одним зі значних проявів коронавірусної інфекції 2019 р. (COVID-19), особливо тяжких форм COVID-19, що супроводжуються розвитком мікросудинних ушкоджень, ендотеліальної дисфункції та тромбозу, які є наслідком як прямого впливу вірусу, так і, посередньо, інтенсивних системних запальних та імунних реакцій. Було показано, що фонові СС захворювання (ССЗ) та високе вірусне навантаження пов'язані з тяжкістю пошкодження міокарда й наслідками COVID-19. Також виявилося, що реакція судин на синтез цитокінів і взаємодію вірусу SARS-CoV-2 (коронавірус 2 типу, що викликає розвиток важкого гострого респіраторного синдрому) з рецептором ангіотензинперетворюючого ферменту 2 типу (АПФ2) може призводити до значного зниження скорочувальної здатності серця і подальшої дисфункції міокарда. Крім того, вже стало безсумнівним, що значна частина пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2, не одужує повністю, і що у них зберігаються різні симптоми й ускладнення за відсутності вірусної інфекції — так званий постковид або постковидний синдром, персистенції якого, як вважається, сприяють залишкові резервуари вірусу, фрагменти вірусної РНК або вірусних білків, що зберігаються. Ця й інша важлива інформація про кардіоваскулярні прояви та наслідки COVID-19 була докладно подана в консенсусному документі, опублікованому Європейською асоціацією кардіологів (ESC) і Європейською асоціацією серцевого ритму (EHRA) у 2021 р. [1]. Основні положення з цього документа стисло представлені нижче.

 

Запалення й COVID-19

Важка форма COVID-19 часто супроводжується лімфопенією, гіпоальбумінемією, підвищенням рівнів трансаміназ, лактатдегідрогенази, С-реактивного білка (СРБ), феритину та D-димеру, а також помітно вищими рівнями інтерлейкінів (ІЛ) 2R, 6, 8, 10 і фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α). Продукція цитокінів індукується активацією макрофагів, опосередкованою дезінтегрином та металопротеїназою 17 (ADAM17), яка також відповідає за протеолітичне розщеплення АПФ2. Крім того, свій внесок у розвиток цитокінового шторму вносять CD14+ та CD16+ моноцити, що активно продукують ІЛ-6. Підвищена через дисфункцію АПФ2 активність осі ангіотензин (Ang) II/рецептор Ang II 1 типу (AT1) у поєднанні з цитокіновим гіперзапаленням може викликати системне пошкодження ендотелію, гіперекспресію медіаторів запалення в інтерстиціальному просторі різних органів, паренхіматозне ураження, гіперкоагуляцію, тромбоз мікросудин легеневої й коронарної мікроциркуляції, пошкодження міокарда та поліорганну дисфункцію. У свою чергу дисфункція ендотеліального бар'єру в легенях і дисфункція лівого шлуночка, що спричинені запаленням та взаємно підсилюють одна одну, стають причиною смерті, пов'язаної з COVID-19. Також до летального наслідку у схильних людей може призводити стійка активація імунної системи з розвитком вторинного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу, гіперзапального синдрому, що характеризується цитокіновим штормом, який викликає поліорганну недостатність і смерть; цей варіант нагадує перебіг подій у пацієнтів із сепсисом.

 

АПФ2 і СС симптоми COVID-19

Взаємодія SARS-CoV-2 з клітинами організму-господаря опосередкована структурним спайковим білком (S-білком), який розташований на зовнішній мембрані вірусу і з високою спорідненістю зв'язується з рецептором АПФ2 клітини організму-господаря, після чого відбувається розщеплення (праймінг) S-білка трансмембранною сериновою протеазою 2 (TMPRSS2), що веде до злиття мембран клітини та вірусу. Тобто обов'язковою умовою інфікування клітини вірусом SARS-CoV-2 є одночасна експресія АПФ2 і TMPRSS2. Інтерналізація комплексу S-білок/АПФ2 веде до активізації ADAM17 і відщеплення позаклітинного домену АПФ2, що пригнічує експресію АПФ2 на поверхні клітин і, як наслідок, посилює запальні реакції, опосередковані ФНП-? й ІЛ-6R, та ініціює цитокіновий шторм.

АПФ2 є основним регулятором активності ренін-ангіотензинової системи (РАС), яка залежить від балансу між осями АПФ/Ang II/AT1 та АПФ2/Ang 1–7/рецептор Mas. АПФ перетворює Ang I на активний вазоконстриктор Ang II, дія якого опосередкована через AT1 і рецептор Ang II 2 типу. Активація осі АПФ/Ang II/AT1 має негативні наслідки, зокрема вазоконстрикцію, запалення, фіброз, ріст та міграцію клітин, затримку рідини. АПФ2 є основним ферментом, який синтезує Ang 1–7, а пов'язаний з G-білком рецептор Мas – функціональним рецептором Ang 1–7. Зв'язування Ang 1–7 з Mas викликає розвиток низки корисних ефектів, таких як вазодилатація, інгібування росту клітин, антитромботичний та антиаритмогенний ефекти. Зважаючи на активну експресію АПФ2 в ендотеліоцитах, кардіофібробластах, кардіоміоцитах, клітинах легеневого епітелію, легеневих судин, нирок, жирової тканини, печінки, кишечника та центральної нервової системи, втрата функції АПФ2 після зв'язування із S-білком та опосередкованого ADAM17 розщеплення поряд з цитокіновим штормом, імовірно, пов'язана з розвитком поліорганної дисфункції, зокрема СС проявів COVID-19. З огляду на відсутність доказів прямого інфікування кардіоміоцитів людини вірусом SARS-CoV-2, вважається, що причиною пошкодження органів СС системи при COVID-19 є взаємодія вірусу з АПФ2. Було показано, що зниження експресії АПФ2 внаслідок інфікування клітини вірусом SARS-CoV-2 може призвести до значного зниження скорочувальної здатності серця та прогресування атеросклерозу.

 

Кардіометаболічні фактори ризику, що обтяжують перебіг COVID-19

До кардіометаболічних факторів ризику (ФР) більш тяжкого перебігу COVID-19 і смерті від COVID-19 відносяться артеріальна гіпертензія (АГ), цукровий діабет (ЦД), ожиріння й куріння. Згідно з результатами порівняльного аналізу даних більш ніж 900 000 пацієнтів з COVID-19 зі США, майже 30% госпіталізацій з приводу COVID-19 були пов'язані з ожирінням, 26% – з АГ, 21% – із ЦД та 12% – із серцевою недостатністю (СН). Було виявлено, що зниження поширеності кардіометаболічних ФР на 10% може запобігти 11% госпіталізацій з приводу COVID-19.

Цікаво, що більш глибоке вивчення асоціації між АГ і COVID-19 показало, що значну роль у її формуванні відіграє вік пацієнта, а точніше вікові зміни в імунній системі та посилення сигналів АТ1, пов'язаних із прозапальними, протромботичними й профібротичними процесами. Вивчення зв'язку між тяжкістю/наслідками COVID-19 і наявністю ЦД виявило лінійну залежність між рівнем глікованого гемоглобіну (HbA1c) та ризиком смерті від COVID-19, а також показало, що ризик захворюваності на COVID-19 та смертності від COVID-19 незалежно пов'язаний з рівнем гіперглікемії. Аналіз бази даних QCOVID, що містить відомості про більш ніж 6 млн пацієнтів з Великої Британії, виявив, що у чоловіків і жінок із ЦД 2 типу ризик смерті збільшується у 4,74 та 6,29 рази відповідно. Потенційні механізми, які, на думку дослідників, підвищують сприйнятливість до COVID-19 та тяжкість захворювання у пацієнтів із ЦД, включають: 1) більш високу спорідненість вірусу до клітин та більш ефективне проникнення вірусу в клітини за рахунок глікозилювання S-білка та АПФ2; 2) можливість прямого впливу SARS-CoV-2 на клітини острівців підшлункової залози, що експресують АПФ2, з послідуючим зниженням резерву інсуліну в ?-клітинах; 3) уповільнений кліренс SARS-CoV-2; 4) дизрегуляцію реакцій вродженого та набутого імунітету, цитокін-опосередковане порушення регуляції метаболізму глюкози й гіперкоагуляцію; 5) більш високу поширеність супутніх ССЗ.

Епідеміологічні дані показують J-подібну залежність між індексом маси тіла (ІМТ), тяжкістю COVID-19 та смертністю з нижчими ризиками при значеннях ІМТ, близьких до нормальної маси тіла. Зокрема, у дослідженні OpenSafely скориговані показники смертності збільшувалися по мірі зростання ІМТ: показники відношення ризиків (порівняно з пацієнтами без ожиріння) змінювалися в діапазоні від 1,05 при ІМТ <34,9 кг/м² до 1,92 при ІМТ >40 кг/м². Дослідження, що вивчали зв'язок між ожирінням та важкими наслідками COVID-19, показали, що на індивідуальному рівні з ускладненнями COVID-19 більшою мірою пов'язані розподіл жиру за вісцеральним типом і порушення функції жирової тканини, а не загальна маса жиру й ІМТ. До погіршення наслідків COVID-19 при ожирінні призводять, імовірно, порушення активності імунітету, хронічне запалення й підвищений ризик тромбозу, спричинені активним синтезом у жировій тканині адипокінів – цитокінів, які беруть участь у регуляції глікемії, метаболізму ліпідів, артеріального тиску, запалення, тромбозу й окислювального стресу. Крім того, жир є тканиною з найбільшим рівнем експресії АПФ2, а також він може виступати як резервуар коронавірусу. До того ж було доведено, що накопичення й запалення периваскулярного, перикардіального й епікардіального жиру може збільшити локальну експресію АПФ2 та пов'язано з підвищеним співвідношенням лептин/адипонектин, що посилює ефекти деяких прозапальних цитокінів, таких як ФНП-α та ІЛ-6, і веде до дисфункції ендотелію, прогресування гіпоксії, розвитку аритмії й міокардіальної дисфункції.

Куріння є не тільки незалежним фактором ризику атеросклеротичних ССЗ, респіраторних захворювань та імунних порушень, а й стимулює експресію АПФ2, особливо в нижніх дихальних шляхах, що збільшує ризик розвитку COVID-19 в активних курців порівняно з колишніми курцями та людьми, які ніколи не курили. Дані з ранніх спостережних досліджень і подальших метааналізів показали наявність зворотного зв'язку між курінням та тяжким перебігом COVID-19, що призвело до помилкового уявлення про те, що активне куріння приносить користь під час інфекції COVID-19. Однак наступні звіти спростували цю гіпотезу й показали, що активне куріння пов'язане з тяжким клінічним перебігом COVID-19 та потребою в інтенсивній терапії. Наприклад, в одному дослідженні за участю 8910 госпіталізованих пацієнтів з COVID-19, з яких 5,5% активно курили, серед курців рівень госпітальної смертності був збільшений у 1,79 рази порівняно з колишніми курцями або людьми, які ніколи не курили. Крім того, куріння асоціювалося з пошкодженням міокарда, підтвердженим підвищеним рівнем серцевого тропоніну Т порівняно з пацієнтами-некурцями (13,5 vs 8,1%).

 

СС прояви COVID-19

У цьому розділі документа докладно розглядаються механізми ураження СС системи при COVID-19, у тому числі ендотеліальна дисфункція, тромбоз і пошкодження міокарда, а також викликані ними клінічні варіанти кардіоваскулярної патології – інфаркт міокарда 1 і 2 типу, гостре неішемічне пошкодження міокарда, гострий міокардит, тромбоемболії, гостра СН (з акцентом на підвищений ризик правошлуночкової недостатності), серцеві аритмії та зупинка серця.

 

Терапія й клінічні дослідження

Гостра потреба в ефективних методах лікування COVID-19 призвела до використання варіантів терапії, які не мали переконливої доказової бази. Протягом більш ніж двох років пандемії було проведено тисячі досліджень з метою пошуку ефективного лікування й профілактики COVID-19. Нижче представлені результати найзначніших з них.

Ремдесивір. За результатами дослідження Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT)-1 та двох підтримуючих досліджень GS-US-540-5774 та GS-US-540-5773 Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) схвалило застосування ремдесивіру для лікування COVID-19 у дорослих із пневмонією, яким потрібна додаткова оксигенотерапія. Дослідження ACTT-1 показало, що застосування ремдесивіру призвело до зменшення часу до одужання (5 vs 10 днів) порівняно із плацебо, але без міжгрупових відмінностей щодо ризику смерті пацієнтів. Проте, у листопаді 2020 р. Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) випустила умовну рекомендацію проти використання ремдесивіру у госпіталізованих пацієнтів, незалежно від тяжкості захворювання, через відсутність доказів поліпшення виживаності та інших результатів у зазначеній групі пацієнтів під дією ремдесивіру. Проміжні результати дослідження ВООЗ Solidarity припускають, що ремдесивір практично не впливає на смертність серед пацієнтів, які були госпіталізовані з приводу COVID-19. Таким чином, потрібні додаткові більші за розміром рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) препарату, щоб остаточно визначитися з його місцем у терапії COVID-19.

Кортикостероїди. Багатоцентрове рандомізоване відкрите дослідження Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) за участю госпіталізованих пацієнтів з COVID-19 показало зниження смертності від COVID-19 в осіб, рандомізованих для отримання дексаметазону, порівняно із хворими, які отримували стандартну терапію. Проте у підгрупі учасників, яким при включенні в дослідження не був потрібний додатковий кисень, дексаметазон не поліпшував показник виживаності. У результаті ВООЗ рекомендувала використовувати дексаметазон (окремо або в комбінації з ремдесивіром) лише у госпіталізованих пацієнтів з тяжкою або критичною формою COVID-19. За відсутності дексаметазону допускається використання альтернативних глюкокортикоїдів, таких як преднізолон, метилпреднізолон або гідрокортизон. Пізніше відкрите рандомізоване контрольоване дослідження Steroids in COVID-19 (STOIC) показало, що порівняно зі стандартним лікуванням раннє введення інгаляційного будесоніду знижує ймовірність появи потреби в невідкладній терапії й скорочує час до одужання в дорослих амбулаторних пацієнтів з легкою формою COVID-19. Однак дані дослідження STOIC вважаються недостатніми й не виключають можливість негативних ефектів інгаляційних кортикостероїдів, таких як будесонід або циклесонід, у амбулаторних пацієнтів з легкою формою COVID-19 і нормальним рівнем оксемії. Тому EMA не рекомендує використовувати інгаляційні кортикостероїди для цієї категорії пацієнтів.

Хлорохін/гідроксихлорохін, азитроміцин, лопінавір/ритонавір. На ранньому етапі пандемії COVID-19 для лікування пацієнтів широко використовувалися хлорохін і гідроксихлорохін. Проте невеликі ранні дослідження гідроксихлорохіну не продемонстрували клінічної користі, а послідуюче велике багатоцентрове дослідження RECOVERY показало, що 28-денна смертність госпіталізованих пацієнтів з COVID-19 у групі гідроксихлорохіну була вищою, ніж у групі стандартної терапії (62,9 vs 59,6%). Крім того, комбіноване застосування гідроксихлорохіну та антибіотика азитроміцину може подовжувати інтервал QT, що призводить до підвищеного ризику раптової смерті та інших небажаних явищ. Нові дані дослідження RECOVERY також не виявили позитивного впливу на 28-денну смертність у госпіталізованих пацієнтів з COVID-19, які отримували лопінавір/ритонавір, порівняно зі стандартною терапією. Ці висновки були підтверджені в дослідженні Solidarity, проведеному ВООЗ, яке показало, що лікування із застосуванням ремдесивіру, гідроксихлорохіну, лопінавіру та інтерферону практично не впливало на смертність від COVID-19, потребу в штучній вентиляції легень і тривалість перебування у лікарні.

Імуномодулююча терапія. Уявлення про розвиток гіперзапальної реакції на вірусні інфекції призвело на ранніх стадіях пандемії до спроби перепрофілювання низки препаратів, здатних модулювати імунну відповідь, у тому числі інгібітори ІЛ-1 (анакінра) або ІЛ-6 (сарилумаб, силтуксимаб, тоцилізумаб), проте наступні РКД цих препаратів в умовах COVID-19 показали суперечливі результати. Зокрема, тоцилізумаб часто покращував результати захворювання й знижував рівень смертності, тоді як доказів ефективності анакінри, силтуксимабу або сарилумабу при COVID-19 нині недостатньо. Важливою проблемою блокади ефектів ІЛ у пацієнтів із COVID-19 є ризик середньострокових та довгострокових небажаних явищ унаслідок розвитку вторинних інфекцій, який все ще перебуває на стадії вивчення. Необхідні подальші дослідження для визначення характеристик, наявність яких пов'язана з максимальною користю імуномодулюючої терапії.

Нейтралізуючі моноклональні антитіла (НМАТ). Метою розробки НМАТ для застосування в умовах COVID-19 була профілактика прогресування інфекції від самого початку її розвитку за допомогою пригнічення персистуючої реплікації SARS-CoV-2 в амбулаторних пацієнтів з високим ризиком тяжкого перебігу захворювання. У трьох дослідженнях ранній початок лікування комбінацією казирівімабу й імдевімабу або комбінацією бамланівімабу й етесевімабу значно знижував вірусне навантаження SARS-CoV-2, частоту госпіталізацій, пов'язаних з COVID-19, і смертність порівняно з плацебо в амбулаторних пацієнтів з нещодавно діаг1ностованим COVID-19 без потреби у додатковому кисні. У госпіталізованих пацієнтів з показанням до високопоточної оксигенотерапії або штучної вентиляції легень терапія НМАТ не продемонструвала ані переваг, ані гірших клінічних результатів, швидше за все тому, що на більш пізніх стадіях захворювання на перше місце виходять запалення й тромбоз, а не реплікація вірусу. За результатами досліджень FDA схвалило екстрене застосування зазначених НМАТ у пацієнтів віком 12 років і старших з COVID-19 легкого та середнього ступеня важкості, яким не потрібний додатковий кисень у зв'язку з COVID-19 і які піддаються високому ризику прогресування з розвитком важкої форми COVID- 19; EMA видало умовне реєстраційне посвідчення.

Інгібітори серинових протеаз. Мезилат камостату і мезилат нафамостату – інгібітори TMPRSS2, що використовуються для лікування панкреатиту та ДВС-синдрому, також розглядалися як перспективні противірусні засоби для лікування COVID-19. Дослідження на тваринах і клітинах людини in vitro показали, що ці препарати блокують TMPRSS2 і, як наслідок, праймінг вірусного S-білка і, отже, злиття мембран вірусу й клітини. Більше того, дослідження на тваринах показали, що мезилат камостату може пригнічувати продукцію трансформуючого фактора росту β й інгібувати пов'язаний з ним фіброз. Однак у недавньому невеликому багатоцентровому РКД застосування мезилату камостату в дозі 200 мг не продемонструвало впливу на клінічні кінцеві точки у вигляді частоти клінічного поліпшення, прогресування захворювання до госпіталізації у відділення інтенсивної терапії або смерті порівняно із плацебо у госпіталізованих пацієнтів з COVID-19. Дослідження вищих доз зазначених інгібіторів серинових протеаз продовжуються.

Клітинна терапія. Була висунута гіпотеза, згідно з якою мезенхімальні стовбурові клітини (МСК) і клітини кардіосфер (КК), що мають протизапальні, імуномодулюючі, антифібротичні та регенеративні властивості, можуть пригнічувати запалення, гострий респіраторний дистрес-синдром і фіброз після ураження міокарда в умовах COVID-19. При цьому з огляду на низькі рівні експресії АПФ2 і TMPRSS2 вважається, що МСК і КК стійкі до SARS-CoV-2. Дані, що підтримують використання МСК з пуповини людини у пацієнтів з COVID-19, обмежені результатами невеликих пілотних відкритих неконтрольованих досліджень, які показали зниження рівнів запальних біомаркерів, таких як СРБ і цитокіни, поліпшення виживаності та зниження тяжкості фіброзу, пов'язаного з постковидним синдромом. Проте слід зазначити, що ці результати не досягли статистичної значимості. Дані, що підтримують застосування алогенних КК (відомих як препарат CAP-1002), отримані в одній групі з 6 пацієнтів з тяжкою формою COVID-19, які раніше отримували тоцилізумаб. Ці результати показали хороший профіль переносимості та безпеки терапії препаратом CAP-1002, а також покращення клінічного стану, зниження рівнів прозапальних біомаркерів, серцевого тропоніну й D-димеру у більшості пацієнтів під час госпіталізації. Крім особливостей досліджень (відсутність рандомізації, невеликий розмір вибірки) питання викликає типова для клітинної терапії проблема безпеки при тривалому спостереженні. На сьогодні ані МСК, ані КК не схвалені для лікування COVID-19.

 

Постковидний синдром

У значної частини пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2, процес одужання затягується й супроводжується симптомами у вигляді стомлюваності, задишки, болю в грудях, відчуття серцебиття, міалгії, тривоги, депресії, ускладненнями у вигляді тромбоемболічних явищ та погіршенням якості життя. Ці симптоми, часто звані «тривалим COVID-19» або «постковидним синдромом» (ПКС), можуть зберігатися протягом декількох місяців за відсутності очевидної вірусної інфекції і розрізняються за формою і ступенем тяжкості. Недавні дані показали, що більш ніж у 13% інфікованих осіб симптоми ПКС зберігаються протягом 4 тижнів, у 4,5% – протягом 8 тижнів та у 2,3% – протягом 12 тижнів. Згідно з великими когортними дослідженнями, у 14–30% пацієнтів із COVID-19 розвивалися ті чи інші клінічні прояви, які потребували медичної допомоги або госпіталізації протягом 4 місяців після гострої фази захворювання. Основні причини розвитку ПКС вивчені недостатньо, проте припускається участь різних механізмів, зокрема пошкодження клітин унаслідок прямої вірусної інвазії, системне гіперзапалення, прокоагулянтний стан, що веде до післязапального серцевого і легеневого фіброзу, порушення дифузійної здатності легень, серцева дисфункція, остаточні явища після тромботичної мікроангіопатії або наявність емболів, що обмежують кровообіг, а також підгостра тромбоемболія.

Кардіологічні прояви постковидного синдрому вивчалися у низці досліджень із застосуванням магнітно-резонансної томографії (МРТ). Результати одного такого дослідження показали, що в середньому через 71 день після постановки діагнозу COVID-19 у 80% пацієнтів є ознаки ураження серця, а у 60% – запалення, що триває. Порівняно зі здоровими контрольними особами у пацієнтів, які одужали від COVID-19, спостерігалися зниження фракції викиду лівого шлуночка, більш високі об’єми лівого шлуночка, пізніше посилення сигналу гадолінієм, що вказує на необоротне попереднє пошкодження міокарда (некроптоз, фіброз), а також посилення сигналу перикарда, що вказує на запалення перикарда. Крім того, у цих пацієнтів реєструвалося розширення інтерстиціального простору внаслідок фіброзу, а також ознаки набряку або некрозу міокарда. Ці результати корелювали з вищими рівнями серцевого тропоніну. Крім того, у підгрупі пацієнтів, які перенесли ендоміокардіальну біопсію, спостерігали ознаки активного лімфоцитарного запалення. Ці дані підтверджуються результатами інших невеликих досліджень за участю пацієнтів, які одужали після COVID-19, та викликають занепокоєння, оскільки наслідком постковидного фіброзу міокарда можуть стати СН та серцеві аритмії.

 

З повним текстом консенсусного документа англійською мовою можна ознайомитися на офіційному сайті ESC за адресою www.escardio.org.

 

Перелік літератури знаходиться в редакції