У дослідженні Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes inHeartFailure (DAPA-HF) терапія із застосуванням інгібітора натрійзалежного котранспортера глюкози 2 (НЗКТГ2) дапагліфлозину на додаток до іншої науково-обґрунтованої медикаментозної терапії (НОМТ) знизила ризик погіршення перебігу серцевої недостатності (СН) та серцевосудинної (СС) смерті у хворих на СН зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ) (відношення ризиків [ВР] 0,74; 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,65–0,85; р<0,001) [1]. Після отримання основних результатів DAPA-HF вивчення даних, зібраних у цьому дослідженні, було продовжено задля максимально повного опису терапевтичних ефектів дапагліфлозину. Зокрема, нещодавно був опублікований новий аналіз даних DAPAHF, присвячений оцінці термінів розвитку корисних ефектів препарату у пацієнтів з СНзнФВ, а також впливу попередніх госпіталізацій з приводу СН (ГСН) на ризик розвитку несприятливих подій та вираженість відповіді на дапагліфлозин [2]. Важливість першої мети цього аналізу обумовлена тим, що в умовах доступності безлічі різних варіантів терапії СНзнФВ лікарі часто не поспішають призначати додаткові корисні препарати, що призводить до ускладнень, розвиток яких цілком можна було б запобігти [3]. Що стосується інтересу до впливу попередньої ГСН на ефективність дапагліфлозину, його пояснює відомий зв’язок між прогнозом СНзнФВ та перенесеними ГСН, які не тільки погіршують якість життя пацієнтів, а й є предикторами високого ризику прогресування СН, появи показань до проведення передової терапії СН (наприклад, апаратної терапії або пересадки серця) та СС смерті [4, 5]. Як наслідок, пацієнти, госпіталізовані з приводу СН, є важливою групою хворих, які потребують додаткових заходів, що ведуть до зниження рівнів захворюваності та смертності, пов’язаних із СН [6]. Отож, результати аналізу даних DAPA-HF, проведеного групою вчених Berg et al., мають практичний інтерес, і тому будуть стисло представлені в цьому огляді [2].

 

 

 

Методологія аналізу Berg et al.: досліджувана вибірка та результати, що вивчалися

DAPA-HF було міжнародним подвійним сліпим плацебоконтрольованим рандомізованим клінічним дослідженням за участю пацієнтів із СНзнФВ (n=4744), у якому оцінювали ефективність та безпеку дапагліфлозину в дозі 10 мг/добу порівняно з плацебо (медіана спостереження [міжквартильний розмах, МКР] 18,2 [0–27,8] місяця) [2]. У це дослідження зараховували пацієнтів із симптомами СН II–IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) та фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) ≤40%, які, на думку дослідників, отримували оптимальну відповідну місцевим рекомендаціям терапію СНзнФВ. Обов’язковою вимогою був рівень N-термінального фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) ≥600 пг/мл (або ≥400 пг/мл – для пацієнтів з ГСН упродовж 12 місяців, що передують включенню в дослідження, або ≥900 пг/мл – для пацієнтів з миготливою аритмією, незалежно від анамнезу ГСН). До участі в дослідженні не допускалися пацієнти з поточною госпіталізацією з приводу гострої декомпенсованої СН або хворі з ГСН менш ніж за 4 тижні до рандомізації. Іншими критеріями виключення були наявність симптомів гіпотензії або рівень артеріального систолічного тиску <95 мм рт.ст., розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв/1,73 м² (або швидке зниження функції нирок), цукровий діабет (ЦД) 1 типу та інші порушення, які могли завадити участі пацієнта у дослідженні або значно обмежити тривалість життя пацієнта [2].

Berg et al. розділили учасників DAPA-HF на такі підгрупи з урахуванням даних про терміни останньої ГСН перед включенням до дослідження: підгрупа пацієнтів з ГСН протягом останніх 12 місяців, підгрупа пацієнтів з ГСН більш ніж за 12 місяців до включення в дослідження та підгрупа пацієнтів без ГСН в анамнезі [2]. Первинною кінцевою точкою (ПКТ) ефективності як в основному дослідженні, так і в аналізі Berg et al. була комбінація першого епізоду погіршення перебігу СН (незапланована ГСН або екстрене звернення до медичного закладу з приводу СН, що призвело до внутрішньовенної терапії СН) та СС смерті (зважали на перше з цих явищ). У ході аналізу Berg et al. також здійснили окрему оцінку компонентів ПКТ [2]. Кінцеві точки безпеки в аналізі Berg et al. дублювали такі в основному дослідженні та включали серйозні небажані явища (НЯ), НЯ, пов’язані зі скасуванням досліджуваного лікування, НЯ, пов’язані з гіповолемією, та НЯ з боку нирок. Результати статистичних аналізів були представлені у вигляді показників абсолютної та відносної (відсотки) кількості для категоріальних змінних та у вигляді середніх значень зі стандартними відхиленнями (СВ) або медіан із МРК – для безперервних змінних. Результати порівняння груп та підгруп пацієнтів за частотою вищеперелічених кінцевих точок були представлені у вигляді ВР з 95% ДІ та значеннями р (p<0,05 вказувало на статистичну значущість результату порівняння). Для порівняння абсолютних відмінностей в ефектах дапагліфлозину та плацебо залежно від терміну останньої ГСН розраховували абсолютне зниження ризику (АЗР) подій, для чого в кожній підгрупі пацієнтів вирахували показник 2-річної частоти подій ПКТ у пацієнтів у групі дапагліфлозину з аналогічного показника у групі плацебо. Усі аналізи проводилися з урахуванням лікування, призначеного при рандомізації пацієнтів (підхід intention-to-treat, ITT) [2].

 

Результати аналізу Berg et al.

Загалом у дослідженні DAPA-HF взяли участь 4744 пацієнти, серед яких було 1109 (23,4%) жінок. Середній (СВ) вік учасників становив 66,3 (10,9) року [2].

1. Терміни розвитку клінічної користі дапагліфлозину. Перші ознаки зниження ризику ПКТ (погіршення перебігу СН або СС смерть) на тлі активної терапії з’явилися швидко, про що свідчить рання розбіжність кривих Каплана-Меєра, побудованих для груп плацебо та дапагліфлозину. Статистично значущий корисний ефект (номінальне значення р<0,05) був досягнутий через 28 днів після рандомізації (ВР через 28 днів 0,51 [95% ДІ 0,28–0,94]; р=0,03; рис. 1А, 1В), а після цього моменту верхня межа ДІ для ВР була стабільно менша ніж 1 до кінця дослідження [2].

Аналогічний ранній і стабільний корисний ефект спостерігався для окремих компонентів ПКТ (погіршення перебігу СН: ВР через 28 днів 0,48 [95% ДІ 0,23–0,94], ВР наприкінці дослідження, 0,70 [95% ДІ 0,59–0,83], СС смерть: ВР через 28 днів 0,87 [95% ДІ 0,31–2,41], ВР наприкінці дослідження 0,82 [95% ДІ, 0,69–0,98], рис. 2, 3) [2].

 

 

 

 

 

 

 

2. Вплив термінів останньої ГСН на рівень клінічного ризику і терапевтичний ефект дапагліфлозину. З 4744 учасників дослідження DAPA-HF 2251 пацієнт (47,4%) раніше був госпіталізований з приводу СН, з них у 1301 (27,4%) пацієнта ГСН відбулася протягом 12 місяців до включення у дослідження. Порівняно з підгрупою хворих без ГСН в анамнезі та підгрупою хворих з ГСН більш ніж за 12 місяців до включення в дослідження серед пацієнтів з ГСН протягом 12 місяців до включення в дослідження була більша частка хворих з симптомами III (31,6, 24,8 і 36,4% відповідно) або IV (0,5, 0,6, 10% відповідно) функціонального класу за NYHA (p<0,001) та більша частка пацієнтів, які отримували діуретики (81,3, 87,7 та 88,2% відповідно, p<0,001), а порівняно з підгрупою хворих без ГСН в анамнезі серед пацієнтів з ГСН протягом 12 місяців до включення у дослідження було менше представників європеоїдної раси (74,4 та 66,2% відповідно, p<0,001) (табл. 1) [2].

При аналізі даних залежно від терміну останньої ГСН у групі плацебо спостерігалося ступінчасте зростання ризику подій ПКТ із збільшенням 2-річної частоти подій від 21,1% у пацієнтів без ГСН в анамнезі до 25,3% в осіб із ГСН більш ніж за 12 місяців до включення в дослідження та до 33,8% у пацієнтів з ГСН протягом 12 місяців до включення в дослідження (р=0,04 для тенденції) (рис. 4) [2].

Ця різниця в рівнях ризику залишалася значущою після поправки на вік, стать, расу, ФВ ЛШ, вихідну концентрацію NT-proBNP та клас NYHA (порівняно з пацієнтами без ГСН в анамнезі скориговані ВР становили 1,08 [95% ДІ 0,90–1,29] та 1,30 [95% ДІ 1,12–1,51] для пацієнтів з ГСН більш ніж за 12 місяців до включення в дослідження та пацієнтів з ГСН протягом 12 місяців до включення в дослідження відповідно; р=0,003) (табл. 2) [2]. Ці відмінності були в основному зумовлені підвищеним ризиком погіршення перебігу СН (порівняно з пацієнтами без ГСН в анамнезі скориговані ВР становили 1,19 [95% ДІ 0,95–1,49] та 1,56 [95% ДІ 1,29–1,88] для пацієнтів з ГСН більш ніж за 12 місяців до включення в дослідження та пацієнтів з ГСН протягом 12 місяців до включення в дослідження відповідно), а не зростанням ризику СС смерті (порівняно з пацієнтами без ГСН в анамнезі скориговані ВР становили 1,01 [95% ДІ 0,80–1,29] та 0,98 [95% ДІ 0,80–1,21] для пацієнтів з ГСН більш ніж за 12 місяців до включення в дослідження та пацієнтів з ГСН протягом 12 місяців до включення у дослідження відповідно) [2].

При аналізі ефектів дапагліфлозину залежно від терміну останньої ГСН було показано, що дапагліфлозин знижує відносний ризик ПКТ на 16% (ВР 0,84 [95% ДІ 0,69–1,01]) у пацієнтів без ГСН в анамнезі, на 27% (ВР 0,73 [95% ДІ 0,54– 0,99]) у пацієнтів з ГСН більш ніж за 12 місяців до включення та на 36% (ВР 0,64 [95% ДІ, 0,51–0,81 ]) у пацієнтів з ГСН протягом 12 місяців до включення в дослідження (p=0,07 для тенденції серед значень ВР) (табл. 2). Абсолютне зниження 2-річного ризику (АЗР) становило 2,1% (95% ДІ від -1,9 до 6,1%), 4,1% (95% ДІ від -3,6 до 11,7%) та 9,9% (95% ДІ 3,3– 16,5%) відповідно (р=0,05 для тенденції серед значень АЗР) (рис. 5), що узгоджується з найвищим вихідним рівнем ризику в підгрупі пацієнтів з недавньою (протягом останніх 12 місяців) ГСН. Ця закономірність простежувалася незалежно від наявності в учасників ЦД. При аналізі заздалегідь визначених НЯ в жодній підгрупі, виділеній з урахуванням анамнезу ГСН, не було виявлено ознак надмірного ризику, пов’язаного із застосуванням дапагліфлозину, порівняно з плацебо [2].

 

 

 

 

 

Обговорення та висновки

Отже, результати аналізу даних дослідження DAPA-HF, проведеного Berg et al., показали, що клінічна користь дапагліфлозину в зниженні ризику СС смерті або погіршення перебігу СН ставала очевидною незабаром після початку терапії препаратом і забезпечувала стійке статистично значуще поліпшення результатів вже через 4 тижні після рандомізації. Цей результат узгоджується з даними дослідження Empagliflozin OutcomeTrial in PatientsWith Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) із застосуванням інгібітора НЗКТГ2 емпагліфлозину, де стійка статистично значуща перевага емпагліфлозину перед плацебо за впливом на ПКТ досягалася через 34 дні лікування [7], і підкреслює можливість отримання ранньої клінічної користі у разі призначення дапагліфлозину пацієнтам із хронічною СНзнФВ. Крім того, у представленому аналізі було виявлено, що недавня (упродовж останніх 12 місяців) ГСН асоціюється з підвищеним ризиком погіршення перебігу СН або СС смерті, а також з більшою абсолютною користю від застосування дапагліфлозину порівняно з хворими без ГСН в анамнезі або з більш ранньою (більше ніж 12 місяців до рандомізації) ГСН. Зважаючи на визнану сучасними настановами значущість оптимізації схем лікування для поліпшення прогнозу після ГСН [6], результати аналізу Berg et al. показують, що посилення НОМТ інгібіторами НЗКТГ2 є ефективним у всіх пацієнтів з хронічною симптоматичною СНзнФВ і може бути особливо корисним у зниженні ризику прогресування СН у пацієнтів з нещодавньою ГСН.

Доведений Berg et al. швидкий розвиток клінічних ефектів дапагліфлозину підкреслює значущість ризику, пов’язаного із запізнілим призначенням дапагліфлозину пацієнтам із СНзнФВ, серед яких багато хто не отримує адекватної терапії. Зокрема, незважаючи на велику базу доказів, зібраних у клінічних дослідженнях, та на чіткі рекомендації професійних кардіологічних спільнот, рівень використання комплексної терапії у пацієнтів із СНзнФВ у реальній клінічній практиці залишається субоптимальним, і більшість пацієнтів із цим діагнозом отримують лише інгібітори ренін-ангіотензинової системи та β-блокатори [3]. На думку Berg et al., інформація про швидку клінічно значущу реалізацію переваг дапагліфлозину після початку терапії, отримана в проведеному аналізі, може підкреслити необхідність невідкладного призначення цього препарату.

Швидкий розвиток клінічних ефектів дапагліфлозину у пацієнтів з хронічною СНзнФВ знову порушує питання про механізми, за допомогою яких інгібування НЗКТГ2 запобігає погіршенню перебігу СН та СС смерті. Відомо, що при використанні багатьох кардіологічних препаратів існує затримка між початком лікування та покращенням СС наслідків, тривалість якої залежить від механізму дії препарату та фонового стану пацієнта. Наприклад, користь від гіполіпідемічної терапії у профілактиці ускладнень атеросклеротичних СС захворювань, як правило, стає явною не раніше ніж через 6–12 місяців, тобто після закінчення терміну, необхідного для зміни складу атеросклеротичних бляшок та пов’язаного з ним ризику атеротромботичних явищ. У свою чергу, майже негайний клінічний результат застосування дапагліфлозину у пацієнтів з хронічною СНзнФВ може бути пов’язаний з ранніми фізіологічними змінами, що включають прямі гемодинамічні та протинабрякові ефекти, які роблять вирішальний внесок у розвиток корисних ефектів препарату на ранніх етапах терапії. Цю гіпотезу підтримують результати невеликого плацебоконтрольованого рандомізованого дослідження інгібітора НЗКТГ2 емпагліфлозину у пацієнтів з гострою СН, яке показало, що інгібування НЗКТГ2 призводить до збільшення діурезу і сприяє досягненню негативного водного балансу в перші дні після початку терапії [8]. Аналогічним чином недавнє механістичне дослідження емпагліфлозину в амбулаторних пацієнтів з хронічною СН показало, що лікування інгібіторами НЗКТГ2 призводить до раннього і значного натрійурезу та зменшення об›єму плазми [9]. При цьому важливо відзначити, що очевидна величина клінічної користі від застосування інгібіторів НЗКТГ2 явно більша, ніж можна було б очікувати від реалізації лише гемодинамічних і протинабрякових ефектів, що робить вельми ймовірною роль інших важливих механізмів. Так, у згаданому вище механістичному дослідженні також було виявлено, що, на відміну від інших діуретиків, натрійурез, опосередкований емпагліфлозином, не був пов’язаний з нейрогормональною активацією, що частково може пояснити сприятливий профіль СС ефектів препарату [9]. Крім того, аналізи даних із досліджень інших інгібіторів НЗКТГ2 виявили підвищення гематокриту, яке може бути одним із медіаторів лікувального ефекту цієї групи препаратів [10, 11]. І хоча зміна гематокриту може частково відображати зменшення об’єму плазми на тлі стимуляції діурезу, також його причиною може бути раннє стійке підвищення рівня еритропоетину [12] – ефект, який може бути маркером інших кардіопротекторних біологічних процесів.

 

 

 

 

Відповідно до попередніх досліджень, аналіз, проведений Berg et al., показує, що ГСН є важливим індикатором ризику у пацієнтів з хронічною СНзнФВ, а також, що дані про терміни попередньої ГСН можуть допомогти у виявленні пацієнтів, які, ймовірно, отримають більшу абсолютну терапевтичну користь від інгібування НЗКТГ2. І хоча знання про механізми, за допомогою яких дапагліфлозин запобігає погіршенню перебігу СН і СС смерті, залишаються неповними, цілком ймовірно, що гемодинамічні та протинабрякові ефекти інгібування НЗКТГ2 можуть бути більш виражені у хворих, схильних до гострої декомпенсації, для якої характерні клінічно виражені застійні явища. Незалежно від механізму реалізації цих ефектів дані свідчать про те, що пацієнти з хронічною симптоматичною СНзнФВ отримують користь від інгібування НЗКТГ2, і що для пацієнтів з нещодавньою ГСН характерне особливо виражене абсолютне зниження ризику СС смерті та ГСН на тлі лікування дапагліфлозином [2].

При інтерпретації результатів представленого аналізу необхідно враховувати низку таких обмежень. По-перше, ця робота є апостеріорним аналізом даних клінічного дослідження, у зв’язку з чим отримані результати відносяться лише до пацієнтів, які відповідають критеріям набору в це дослідження, і їх слід розглядати як генеруючі гіпотезу дані. По-друге, оскільки розміри ДІ для ВР залежать від кількості подій ПКТ, яка, у свою чергу, залежать від об’єму вибірки, слід визнати, що час до розвитку статистично значущої клінічної користі міг визначатися не лише фармакодинамічними ефектами дапагліфлозину, а й дизайном дослідження. По-третє, дані про терміни останньої ГСН перед включенням у дослідження реєструвалися в картах учасників як категоріальні змінні, тому провести більш детальну оцінку клінічного ризику й терапевтичної користі залежно від інтервалу між ГСН та початком участі у дослідженні було неможливо. І, нарешті, до участі в дослідженні DAPA-HF не допускалися пацієнти з поточною ГСН або хворі з ГСН менш ніж за 4 тижні до рандомізації, тому отримані дані не слід інтерпретувати як докази ефективності або безпеки застосування дапагліфлозину під час ГСН або в критичному періоді відразу після госпіталізації, коли пацієнти можуть бути більш сприйнятливими до побічних ефектів інгібіторів НЗКТГ2 через значні зміни схеми сечогінної терапії, коливання функції нирок та супутньої корекції дози нейрогормональних модуляторів. Ці аспекти застосування інгібіторів НЗКТГ2 зараз вивчаються в клінічних дослідженнях ефектів стаціонарного початку терапії дапагліфлозином (NCT04363697) і емпагліфлозином (NCT04157751) у пацієнтів, госпіталізованих з приводу гострої СН.

 

Висновок

Згідно з результатами аналізу даних дослідження DAPA-HF, проведеного Berg et al., дапагліфлозин швидко знижував ризик СС смерті та погіршення перебігу СН у пацієнтів з хронічною СНзнФВ, при цьому стійка статистично значуща користь від терапії дапагліфлозином досягалася в дуже ранні терміни після рандомізації пацієнтів. Учасники з нещодавньою ГСН відрізнялися не лише високим ризиком повторних несприятливих подій, пов’язаних з ГСН, а й більш вираженим відносним і абсолютним зниженням цього ризику на тлі лікування дапагліфлозином. Загалом ці дані вказують на важливість раннього включення дапагліфлозину у схему лікування всіх пацієнтів з хронічною СНзнФВ й особливо пацієнтів, які недавно перенесли ГСН.

 

Перелік літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш