Серцева недостатність (СН) із збереженою фракцією викиду (СНзбФВ) є одним із різновидів СН, для якого характерне підвищення опору міокарда кровонаповненню одного або обох шлуночків, що призводить до збільшення співвідношення «діастолічний тиск/діастолічний об’єм шлуночка» і, як наслідок, розвитку застійних явищ [1]. У поодиноких випадках СНзбФВ має специфічну етіологію, наприклад інфільтративне захворювання, таке як амілоїдоз або ендокардіальний фіброеластоз; значно частіше СНзбФВ розвивається на тлі одного або кількох супутніх захворювань, таких як артеріальна гіпертензія (АГ), цукровий діабет (ЦД), ожиріння, метаболічний синдром та хронічна хвороба нирок. На думку Paulus та Zile, в основі СНзбФВ часто лежать системне запалення і фіброз міокарда із залученням позаклітинного матриксу, що призводить до порушень структури та функції міокарда [2]. Відповідно до сучасної редакції настанови з діагностики та лікування гострої та хронічної СН від Європейського товариства кардіологів (ESC, 2021), для діагностики СНзбФВ використовуються такі критерії: 1) наявність симптомів та ознак СН; 2) фракція викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) ≥50%; 3) виявлення об’єктивних ознак структурних та/ або функціональних аномалій серця, що вказують на наявність діастолічної дисфункції ЛШ/підвищення тиску наповнення ЛШ, у тому числі підвищених рівнів циркулюючих натрійуретичних пептидів [3].

Щодо лікування СНзбФВ, то протягом багатьох десятиліть воно було неспецифічним і включало призначення діуретиків та корекцію супутніх захворювань, таких як АГ та ожиріння, проте результати такої терапії були мінімальними, а прогноз – сумнівним. Між тим, останніми роками ситуація почала поліпшуватися у зв’язку з появою сприятливих результатів кількох клінічних досліджень [1]. Першими ластівками стали дані, отримані в ході аналізів у підгрупах досліджень TOPCAT (підгрупа американських пацієнтів) та PARAGON-HF (жінки та учасники з ФВ ЛШ ≤57%), які продемонстрували значну користь від включення до схеми лікування СНзбФВ антагоніста мінералокортикоїдних рецепторів спіронолактону [4] та комбінації інгібітора неприлізину/ блокатора рецепторів ангіотензину (сакубітрилу/валсартану) [5] відповідно. Однак найбільш перспективні результати були отримані в дослідженнях інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ-2). Так, у 2018 році Pabel et al. повідомили, що іНЗКТГ-2 емпагліфлозин покращує діастолічну функцію сердець анестезованих щурів та ізольованих трабекул шлуночків людини [6]. Потім Shim et al. виявили, що інший препарат цієї групи – дапагліфлозин – полегшує діастолічну дисфункцію шлуночків у пацієнтів із ЦД [7].Майже одночасно з ними Bhatt et al. у дослідженні SOLOIST з участю хворих на ЦД та СН показали, що застосування третього іНЗКТГ-2 – сотагліфлозину – було пов’язане із значним зниженням ризику смерті від серцево-судинних (СС) причин, госпіталізацій з приводу СН та невідкладних візитів до лікаря з приводу симптомів СН у підгрупі пацієнтів із СНзбФВ [8]. І, нарешті, 27 серпня 2021 р. на засіданні ESC Anker et al. представили дослідження EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction), результати якого переконливо підтвердили сприятливий вплив іНЗКТГ-2 емпагліфлозину на перебіг та прогноз СНзбФВ [9]. Основні аспекти цього дослідження стисло представлені у цій статті.

 

 

Основні характеристики дослідження EMPEROR-Preserved

EMPEROR-Preserved було рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням. Критеріям відбору в дослідження відповідали чоловіки і жінки віком ≥18 років з СН II–IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA), ФВ ЛШ >40% та вихідним рівнем N-термінального фрагмента мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) >300 пг/ мл (або >900 пг/мл для пацієнтів із миготливою аритмією). До участі в дослідженні не допускалися пацієнти зі станами (крім СН), які могли вплинути на тактику лікування, а також вплинути на безпеку пацієнтів або обмежити їхню участь у дослідженні [9].

Після скринінгового періоду тривалістю 4–28 днів пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 для отримання плацебо або емпагліфлозину 10 мг/добу на додаток до стандартної терапії. При рандомізації виконувалася стратифікація пацієнтів з урахуванням географічного регіону, наявності ЦД, величини розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ; <60 мл/хв/1,73 м² або ≥60 мл/хв/1,73 м²) та ФВ ЛШ (<50% або ≥50%) на основі даних, отриманих під час скринінгу.

 

 

 

 

 

 

 

 

Упродовж дослідження пацієнти регулярно приходили до клініки на обстеження, під час яких лікарі оцінювали об’єктивні та суб’єктивні симптоми СН, загальний стан здоров’я (за допомогою Канзаського опитувальника для хворих на кардіоміопатію, KCCQ) та небажані явища, а також вимірювали основні показники життєдіяльності, масу тіла, рівні глікозильованого гемоглобіну, NT-proBNP, рШКФ та сечової кислоти [9].

Первинною кінцевою точкою дослідження була комбінація смерті від СС причин і госпіталізації з приводу СН (ГСН) (аналізувалася як час до першої події). Основними вторинними кінцевими точками були 1) всі підтверджені ГСН (перша та наступні) та 2) швидкість зниження рШКФ на тлі лікування. Іншими вторинними кінцевими точками були зміна оцінки за опитувальником KCCQ до 52-го тижня, загальна кількість госпіталізацій з будь-якої причини, комбінований нирковий результат, дебют ЦД у хворих з предіабетом, смерть від будь-якої причини. При оцінці лікувального ефекту розраховували відношення ризиків (ВР) з 95% довірчими інтервалами (ДІ). На статистичне значення результатів порівнянь вказувало значення р<0,05 [9].

 

Результати дослідження EMPEROR-Preserved

У період з 27 березня 2017 р. по 13 квітня 2020 р. загалом 11 583 пацієнти пройшли скринінг на відповідність критеріям відбору, з яких 5988 пацієнтів були рандомізовані для отримання емпагліфлозину (n=2997) або плацебо (n=2991). Серед учасників дослідження були пацієнти із 622 дослідницьких центрів у 23 країнах світу. Групи лікування були збалансовані за вихідними характеристиками пацієнтів (табл. 1): приблизно у половини хворих був ЦД, і у половини – рШКФ <60 мл/хв/1,73 м², у двох третин пацієнтів ФВ ЛШ знаходилася на рівні ≥50%, середня ФВ ЛШ становила 54%. Частота дострокового скасування досліджуваного препарату з причин, відмінних від смерті, становила 23,2% у групі емпагліфлозину та 23,4% у групі плацебо; 10,6% пацієнтів в обох групах припинили лікування достроково через небажане явище. Медіанна тривалість спостереження становила 26,2 місяці (міжквартильний розмах [МКР] 18,1–33,1) [9].

Події первинної кінцевої точки (смерть від СС причини або ГСН) були зареєстровані у 13,8% пацієнтів у групі емпагліфлозину та у 17,1% пацієнтів у групі плацебо (6,9 vs 8,7 явищ на 100 пацієнто-років; ВР 0,79; 95% ДІ 0,69–0,90; р<0,001) (рис. 1, табл. 2) [9]. За медіанний період спостереження 26 місяців кількість пацієнтів, яких потрібно було пролікувати емпагліфлозином для профілактики однієї події первинної кінцевої точки (number needed to treat, NNT), дорівнювала 31 (95% ДІ 20–69). Аналіз окремих компонентів первинної кінцевої точки показав, що частота ГСН становила 8,6 vs 11,8% у групах емпагліфлозину та плацебо (ВР 0,71; 95% ДІ 0,60–0,83), а частота смерті від СС причин – 7,3 vs 8,2% відповідно (ВР 0,91; 95% ДІ 0,76–1,09). Вплив емпагліфлозину на ризик подій первинної кінцевої точки, продемонстрований у загальному аналізі, дублювався у заздалегідь виділених підгрупах пацієнтів з/без ЦД на початковому рівні (рис. 2) [9].

Загальна кількість ГСН (перша вторинна кінцева точка) була меншою у групі емпагліфлозину, ніж у групі плацебо (ВР 0,73; 95% ДІ 0,61–0,88; р<0,001; рис. 3) [9]. Швидкість зниження рШКФ (друга вторинна кінцева точка) також була значно меншою на тлі терапії емпагліфлозином порівняно з плацебо (–1,25 vs –2,62 мл/хв/1,73 м²/год; р<0,001). За період дослідження померли (від будь-якої причини) загалом 422 пацієнти (14,1%) у групі емпагліфлозину та 427 пацієнтів (14,3%) у групі плацебо (ВР 1,00; 95% ДІ 0,87– 1,15). Результати оцінки цих та інших кінцевих точок стисло описані у таблиці 2 [9]. У рисунку 2 подано результати аналізу первинної та вторинних кінцевих точок у різних підгрупах пацієнтів [9].

Згідно з результатами аналізу даних з безпеки, частота серйозних небажаних явищ у групах емпагліфлозину та плацебо становила 47,9 vs 51,6% відповідно, частота небажаних явищ, що призвели до скасування досліджуваного лікування, – 19,1 та 18,4% відповідно. Небажаними явищами, які частіше реєструвалися в групі емпагліфлозину порівняно з групою плацебо, були лише неускладнені інфекції статевих органів та сечовивідних шляхів і артеріальна гіпотензія.

 

 

Обговорення результатів

Результати дослідження EMPEROR-Preserved продемонстрували ефективність застосування іНЗКТГ-2 емпагліфлозину у пацієнтів із СНзбФВ, яка виявлялася зниженням відносного ризику комбінації смерті від СС причин та ГСН на 21%, що досягалося переважно за рахунок зниження ризику ГСН на 29%. Сприятливий вплив емпагліфлозину на події первинної кінцевої точки у загальній вибірці учасників дослідження послідовно дублювався у всіх заздалегідь визначених підгрупах, у тому числі у пацієнтів із ЦД та без ЦД. Також емпагліфлозин забезпечив зниження загальної кількості ГСН (перших та повторних) та збільшив час до першої ГСН. У цілому, ефекти емпагліфлозину, що спостерігалися в EMPEROR-Preserved, були зіставні з ефектами, зареєстрованими в аналогічному дослідженні, яке включало пацієнтів із СН та зниженою ФВ ЛШ (EMPEROR-Reduced) [10], що дозволяє говорити про незалежність ефектів інгібування натрійзалежного контранспортера глюкози 2 типу на наслідки СН від фенотипу СН (збережена ФВ vs знижена ФВ).

Ефекти емпагліфлозину, що спостерігалися в EMPEROR-Preserved у пацієнтів з СНзбФВ, також узгоджуються з висновками, зробленими в попередніх дослідженнях, про те, що іНЗКТГ-2 знижують ризик ГСН у хворих з ЦД 2 типу [11], хоча в цих ранніх дослідженнях у більшості учасників не було СН на вихідному рівні. Ретроспективні аналізи фенотипів СН, виявлених під час або після рандомізації в цих ранніх дослідженнях, дали змогу припустити, що пацієнти з СНзбФВ могли б отримати користь від лікування іНЗКТГ-2 [12–14], проте невелика кількість подій та значний обсяг відсутніх даних обмежували інформативність цих аналізів. Тим не менш, це припущення було підтверджене у представленому дослідженні EMPEROR-Preserved на основі аналізу великої кількості підтверджених подій, який показав значну перевагу емпагліфлозину з точки зору впливу на основні наслідки СН у пацієнтів із СНзбФВ. Більш того, за отриманими даними, сприятливі ефекти емпагліфлозину при цьому фенотипі СН також поширювалися на хворих без ЦД [9].

Враховуючи дані з попередніх досліджень різних варіантів терапії СНзбФВ (кандесартан, спіронолактон та комбінація сакубітрил/валсартан), які показали, що виявлена користь від лікування може спостерігатися переважно у пацієнтів із ФВ ЛШ 40–49% [5, 9, 15, 16], автори EMPEROR-Preserved розбили учасників на три підгрупи за величиною ФВ ЛШ – <50%, ≥50%, але <60% і ≥60%, і на відміну від більш ранніх даних, результати на користь емпагліфлозину за впливом на первинну кінцеву точку з ВР <1 були підтверджені у кожній підгрупі пацієнтів, виділеній з урахуванням ФВ ЛШ (рис. 2) [9]. На думку всесвітньо відомого американського кардіолога Юджина Браунвальда (Eugene Braunwald), результати дослідження EMPEROR-Preserved – це потенційний прорив у медицині, що дає нову надію хворим із СНзбФВ. Очікується, що запланована на 2022 рік публікація результатів ще одного дослідження іНЗКТГ-2 (дослідження DELIVER з оцінки ефектів дапагліфлозину у пацієнтів із незначною мірою зниженою ФВ ЛШ) виправдає ці надії [1].

 

Висновок

Отже, результати дослідження EMPEROR-Preserved показали, що терапія емпагліфлозином у дозі 10 мг/добу значно знижує ризик комбінації подій, що включає смерть від серцевосудинних причин та госпіталізацію з приводу серцевої недостатності, у хворих на СНзбФВ, незалежно від величини ФВ ЛШ та наявності цукрового діабету.

 

Перелік літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Галина Мілюхіна