Як відомо, цукровий діабет (ЦД) 2 типу сприяє розвитку атеросклеротичних серцево-судинних (СС) захворювань (ССЗ), і, не зважаючи на значні терапевтичні досягнення останніх десятиліть, що поліпшили клінічні результати, ССЗ залишаються основною причиною захворюваності та смертності у пацієнтів з ЦД [1–4]. Тому всі нові підходи до лікування ЦД обов'язково тестуються з точки зору впливу на ризик розвитку СС ускладнень, а розробка стратегій, що поліпшують СС прогноз у цієї вразливої популяції пацієнтів, залишається одним із пріоритетних завдань сучасної охорони здоров'я. Істотний прорив на цьому шляху був пов'язаний з розробкою і впровадженням у практику нових цукрознижувальних препаратів із груп інгібіторів натрійзалежного ко-транспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ-2) і агоністів рецептора глюкагоноподібного пептиду 1 типу (арГПП-1), що продемонстрували здатність до значного зниження ризику великих небажаних СС подій (МАСЕ) (обидві групи препаратів) [1, 5–12], а також до зниження ризику госпіталізації з приводу серцевої недостатності (СН) (тільки іНЗКТГ-2) [1]. І хоча точний механізм кардіопротекції, що спостерігається, поки невідомий, є підстави вважати, що він не пов'язаний з прямою цукрознижувальною дією, а зумовлений іншими ефектами цих класів препаратів [1, 13, 14]. Дані про захисні СС ефекти нових цукрознижувальних препаратів переключили увагу клініцистів з ізольованого контролю глюкози на використання стратегії комплексного зниження СС ризику [1, 2, 15, 16].

Одним з клінічних досліджень, які стали основою для описаної вище зміни парадигми, стало дослідження EMPAREG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) – плацебо-контрольоване, рандомізоване дослідження за участю пацієнтів з ЦД 2 типу та атеросклеротичними ССЗ, які отримували іНЗКТГ-2 емпагліфлозин у дозі 10 або 25 мг/добу або плацебо, яке показало пов'язане з емпагліфлозином зниження ризику МАСЕ, що проявлялося збільшенням часу до СС смерті або розвитку першого нефатального інфаркту міокарда (ІМ) або нефатального інсульту в групі емпагліфлозину (частота подій МАСЕ 10,5 vs 12,1% в об'єднаній групі емпагліфлозину і групі плацебо відповідно, відношення ризиків [ВР] 0,86, 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,74–0,99, р=0,04 для переваги активної терапії над плацебо) [5]. До того ж, в об'єднаній групі емпагліфлозину спостерігалося значне зниження СС смертності (3,7 vs 5,9% у групі плацебо; зниження ВР на 38%), частоти госпіталізації з приводу СН (2,7 vs 4,1% відповідно, зниження ВР на 35%) і ризику смерті від будь-якої причини (5,7 vs 8,3% відповідно, зниження ВР на 32%) [5].

З метою оцінки ефекту емпагліфлозину на загальну захворюваність у вибірці пацієнтів з ЦД 2 типу і ССЗ автори провели додатковий аналіз впливу терапії іНЗКТГ-2 на всі типи (перший епізод + всі рецидиви) відібраних СС явищ, зареєстрованих у дослідженні EMPA-REG OUTCOME, а також ретроспективні аналізи впливу на додаткові СС наслідки і частоту госпіталізацій з усіх причин [17]. Основні результати цих аналізів будуть коротко представлені в цій статті.

 

Методи додаткових аналізів даних дослідження EMPAREG OUTCOME

У дослідженні EMPA-REG OUTCOME брали участь пацієнти з ЦД 2 типу з 590 клінік і 42 країн віком 18 років і понад з рівнем глікозильованого гемоглобіну (HbA_1c) 7–10%, атеросклеротичними ССЗ (ІМ, інсульт, ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних артерій) і розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації ≥30 мл/хв/1,73 м². Учасники дослідження були рандомізовані (коефіцієнт рандомізації 1:1:1) для перорального прийому емпагліфлозину 10 мг або 25 мг або відповідного плацебо один раз на день на додаток до стандартної терапії ЦД і ССЗ [17].

Первинною кінцевою точкою дослідження була 3-компонентна комбінація подій МАСЕ – смерті від СС причин, нефатального ІМ і нефатального інсульту. Основною вторинною кінцевою точкою була 4-компонентна комбінація подій МАСЕ, включно смерть від СС причин, нефатальний ІМ, нефатальний інсульт і госпіталізація у зв'язку з розвитком нестабільної стенокардії (НС). Іншими кінцевими точками, що підлягали оцінці, були ІМ, інсульт, транзиторна ішемічна атака (ТІА), госпіталізація з приводу НС, коронарна реваскуляризація (черезшкірне коронарне втручання або аортокоронарне шунтування), госпіталізація з приводу СН, смерть від СС причин і комбінація госпіталізації з приводу СН і смерті від СС причини (за винятком фатального інсульту). Додатковими кінцевими точками для ретроспективного аналізу були основна коронарна подія (комбінація ІМ і коронарної реваскуляризації), розширена коронарна подія (комбінація ІМ, коронарної реваскуляризації і госпіталізації з приводу НС), комбінація інсульту і ТІА, а також госпіталізація з будь-якої причини [17].

 

 

Як і при первинному аналізі, для проведення додаткових аналізів даних пацієнти, які отримували різні дози емпагліфлозину (10 і 25 мг/доба), були об'єднані в єдину групу, яку використовували для порівняння з групою плацебо, після чого проводили аналіз чутливості для кожної досліджуваної дози емпагліфлозину. Для аналізів використовувалася вибірка, що включала дані всіх пацієнтів, отримавших хоча б одну дозу досліджуваного препарату (модифікована вибірка рандомізованих пацієнтів, modified intention-to-treat, mITT). Значення ДІ розраховувалися без поправок на множинність порівнянь. Для оцінки міжгрупових відмінностей з ефективності лікування використовувалися значення ВР і 95% ДІ. Як вказувалось вище, в розрахунки включалися як перші епізоди, так і всі рецидиви досліджуваних подій/явищ. У рамках ретроспективного аналізу проводилися аналізи чутливості та аналізи в підгрупах (виділених за статтю, віком і початковому рівню HbA_1c) [17].

 

Результати додаткових аналізів даних дослідження EMPA-REG OUTCOME

У дослідженні EMPA-REG OUTCOME 7020 пацієнтів були рандомізовані для отримання досліджуваних препаратів – емпагліфлозину 10 мг/доба (n=2345), емпагліфлозину 25 мг/доба (n=2342) або плацебо (n=2333). Медіана тривалості лікування становила 2,6 року (міжквартильний розмах [МКР] 2,0– 3,4) в об'єднаній групі емпагліфлозину і 2,6 року (1,8–3,4) у групі плацебо. Медіана подальшого спостереження досягла 3,2 року (2,2–3,6) і 3,1 року (2,2–3,5) відповідно. Отримані в ході рандомізації групи були зіставними за вихідними характеристиками і демографічними даними. Упродовж дослідження перша подія МАСЕ (первинна кінцева точка) була зареєстрована у 772 (11,0%) пацієнтів, з яких у 129 (16,7%) учасників згодом сталася повторна подія, що в цілому дало 164 повторні події і відповідало збільшенню кількості подій на 21,2% порівняно з кількістю перших подій МАСЕ. Серед наслідків, що вивчалися, госпіталізація з будь-якої причини демонструвала найбільше зростання показника при обліку повторних подій (додатковий приріст на 2381 подію [на 89,8%] порівняно з кількістю перших госпіталізацій; зареєстрована у 1142 [43,1%] пацієнтів з тих, у кого відбулася як мінімум одна подія). У групі плацебо пацієнти з однією або декількома подіями первинної кінцевої точки, основного коронарного наслідку, однією або декількома госпіталізаціями з приводу СН або госпіталізацією з будь-якої причини зазвичай демонстрували більш несприятливі профілі СС ризику (наприклад, вони були старші за віком, частіше курили, мали більш високий рівень артеріального тиску, більшу тривалість ЦД і більшу поширеність ССЗ) порівняно з пацієнтами без цих подій [17].

Емпагліфлозин знижував ризик розвитку першої події МАСЕ (ВР 0,86, 95% ДІ 0,74–0,99; p=0,038) і будь-якої (перша + рецидиви) події МАСЕ (ВР 0,78, 95% ДІ 0,67–0,91; p=0,0020; табл., рис. 1) порівняно з плацебо. Це відповідає 6,46 (95% ДІ 0,37–12,59) першим і 12,88 (3,74–22,02) будь-яким (перша + рецидиви) подіям МАСЕ, яким вдалося запобігти, на 1000 пацієнто-років терапії емпагліфлозином (табл.) [17]. Було показано, кожна з двох доз емпагліфлозину (10 і 25 мг/доба), що вивчалися, пов'язана зі значним зниженням ВР для розвитку будь-яких (перша + рецидиви) подій МАСЕ порівняно з плацебо (10 мг/доба: ВР 0,76, 95% ДІ 0,63–0,91; р=0, 0030, 25 мг/доба: ВР 0,80, 95% ДІ 0,67–0,96; р=0,018), хоча окремий аналіз впливу кожної дози на ризик перших подій МАСЕ не виявив значного зниження показника порівняно з плацебо [17].

Емпагліфлозин не був пов'язаний зі значним зниженням ризику перших подій основної вторинної кінцевої точки – 4-компонентної комбінації подій МАСЕ – порівняно з плацебо (ВР 0,89, 95% ДІ 0,78–1,01; р=0,080), проте, аналогічно впливу на первинну кінцеву точку, значно знизив ризик розвитку будь-яких (перша + рецидиви) подій цієї кінцевої точки (ВР 0,82, 95% ДІ 0,71–0,95; p=0,0081) порівняно з плацебо (табл.) [17]. Аналогічним чином емпагліфлозин, який значно не знижував ризик першого ІМ, забезпечував істотне зниження ризику будь-яких ІМ (перший + рецидиви) (ВР 0,79, 95% ДІ 0,62–0,998; p=0,049) порівняно з плацебо, що відповідає 4,97 випадкам ІМ, яким вдалося запобігти, на 1000 пацієнто-років терапії емпагліфлозином (табл., рис. 2). Міжгрупових відмінностей щодо впливу на ризик перших і будь-яких подій для таких наслідків як інсульт, ТІА, комбінація інсульту й ТІА, госпіталізація з приводу НС і коронарна реваскуляризація, не виявили (табл.) [17].

 

 

 

 

 

 

За даними ретроспективного аналізу емпагліфлозин не був пов'язаний зі значним зниженням ризику першої події основного коронарного наслідку, але при цьому значно знижував ризик розвитку будь-якої (перша + рецидиви) події з цієї кінцевої точки (ВР 0,80, 95% ДІ 0,67–0,95; p=0,012; табл., рис. 3), що відповідає 11,65 (95% ДІ 1,25–22,05) основним коронарним подіям, яким вдалося запобігти, на 1000 пацієнто-років терапії емпагліфлозином. Аналіз впливу досліджуваних препаратів на частоту будь-яких (перша + рецидиви) розширених коронарних подій показав аналогічні результати (табл.) [17].

Порівняно з плацебо емпагліфлозин знижував ВР першої госпіталізації і будь-яких (перша + повторні) госпіталізацій з приводу СН (табл., рис. 4), що відповідає 5,10 (95% ДІ 1,77– 8,44) першим і 9,67 (3,07–16,28) будь-яким госпіталізаціям з приводу СН, яким вдалося запобігти, на 1000 пацієнто-років терапії емпагліфлозином. Аналіз впливу досліджуваних препаратів на частоту подій комбінованої кінцевої точки, що включала госпіталізацію з приводу СН і смерть від СС причин, показав зіставні результати (табл.) [17].

Порівняно з плацебо емпагліфлозин знижував ВР першої і будь-якої (перша + повторні) госпіталізації з будь-якої причини (табл., рис. 5), що відповідає приблизно 21,45 (95% ДІ 7,37–35,52) першим і 50,41 (95% ДІ 26,20–74,63) будь-яким госпіталізаціям з будь-яких причин, яким вдалося запобігти, на 1000 пацієнто-років терапії емпагліфлозином (табл.). Найбільш частими причинами госпіталізацій були порушення з боку серця (1339 госпіталізацій, 961 [13,7%] з 7020 пацієнтів), інфекції та інвазії (841 госпіталізація, 626 [8,9%] пацієнтів) і порушення з боку нервової системи (511 госпіталізацій, 433 [6,2%] пацієнти). Більш низька частота госпіталізацій в об'єднаній групі емпагліфлозину порівняно з групою плацебо була очевидна для більшості типів госпіталізації.

Подальше порівняння даних показало, що для наслідків, які демонстрували зниження ризику на тлі терапії емпагліфлозином порівняно з плацебо, розбіжність кривих емпагліфлозину і плацебо на графіку залежності частоти подій від часу ставала очевидною вже в перші 3 місяці терапії (рис. 1–5) [17].

Аналізи в підгрупах з урахуванням віку, географічного регіону й початкового рівня HbA_1c, що проводилися для подій МАСЕ і госпіталізації з будь-яких причин, показали деяку неоднорідність результатів у групах, виділених з урахуванням віку і/або початкового рівня HbA_1c, але в іншому їх результати відповідали отриманим у ході основного аналізу [17].

 

Обговорення результатів додаткових аналізів даних дослідження EMPA-REG OUTCOME

Отже, додатковий аналіз даних дослідження EMPA-REG OUTCOME показав, що терапія емпагліфлозином знижує загальну захворюваність у хворих на ЦД 2 типу та атеросклеротичні ССЗ порівняно з плацебо. Згідно з результатами аналізу впливу терапії на частоту будь-яких (перша + рецидиви) подій, емпагліфлозин знижував ризик подій, що входять до складу 3- і 4-компонентних комбінацій МАСЕ, коронарних наслідків, наслідків, пов'язаних з СН, і ризик госпіталізації з будь-якої причини. Ці висновки значною мірою підтримують основні результати дослідження EMPA-REG OUTCOME і надійно доводять клінічно значущий вплив емпагліфлозину на загальну захворюваність у досліджуваній когорті пацієнтів. Клінічна значущість отриманих даних додатково підтверджується показниками, що відображають кількість подій, яким вдалося запобігти, на 1000 пацієнто-років лікування емпагліфлозином порівняно з плацебо, які становили 12,88 для подій МАСЕ, 11,65 – для подій основного коронарного наслідку, 9,67 – для госпіталізації з приводу СН і 50,41 – для госпіталізації з будь-якої причини [17]. Слід зазначити новизну проведеного аналізу, оскільки, за винятком аналізу даних про фібриляцію передсердь у дослідженні DECLARE-TIMI 58 (виявлено зниження ризику першої і повторних подій у пацієнтів з ЦД 2 типу та високим СС ризиком на тлі прийому дапагліфлозину порівняно з плацебо) і аналізу даних про пов'язані з СН наслідки (госпіталізація з приводу СН або СС смерть) у підвибірці пацієнтів з ЦД 2 типу в дослідженні DAPA-HF (виявлено зниження ризику будь-якої [перша + рецидив] і повторної події, пов'язаної з СН, на тлі прийому дапагліфлозину порівняно з плацебо у пацієнтів з ЦД 2 типу та зниженою фракцією викиду [ФВ] лівого шлуночка [ЛШ]), статистичні аналізи впливу іНЗКТГ-2 на ризик рецидивів СС подій і ризик повторних госпіталізацій у дослідженнях з оцінки СС ефектів цукрознижувальних препаратів у пацієнтів з ЦД 2 типу не проводилися. Примітно, що вплив терапії на ризик повторних подій був дещо більшим, ніж вплив на ризик першої події (наприклад, ВР для первинної кінцевої точки становило 0,86 [95% ДІ 0,74–0,99] для першої події і 0,78 [95% ДІ 0,67–0,91] для будь-якої [перша + рецидиви] події), що може пояснюватися потенційно сприятливим ефектом тривалого лікування і узгоджується з результатами попередніх клінічних досліджень, пов'язаних з атеросклерозом і СН, які також показали більш виражений сприятливий вплив терапії на ризик розвитку будь-якої (перша + рецидиви) події порівняно з впливом на ризик першої події [2, 17–20].

Якщо розглядати вплив емпагліфлозину на різні типи наслідків, слід зазначити, що виявлене в ході додаткових аналізів значне зниження ризику будь-яких (перша + повторні) госпіталізацій з приводу СН (ВР 0,56 порівняно з плацебо) узгоджується з даними з досліджень іНЗКТГ-2 за участю пацієнтів зі зниженою ФВ ЛШ та з/без ЦД (DAPA-HF і EMPEROR-Reduced), у яких повідомлялося про зниження ризику першої і будь-якої (перша + рецидив) події з комбінації госпіталізації з приводу СН і смерті від СС причин на тлі застосування дапагліфлозину (дослідження DAPA-HF, ВР для будь-якої події 0,75, 95% ДІ 0,65–0,88, без суттєвої різниці між пацієнтами з і без ЦД) і емпагліфлозину (дослідження EMPEROR-Reduced, ВР для будь-якої події 0,76, 95% ДІ 0,65–0, 89) [21–24]. Разом з тим, додаткові аналізи показали, що абсолютна користь від застосування емпагліфлозину з точки зору впливу на деякі наслідки, пов'язані з атеросклеротичними ССЗ (наприклад, МАСЕ – 12,88 подій, яким вдалося запобігти, на 1000 пацієнто-років, основний коронарний наслідок – 11,65 подій, яким вдалося запобігти, на 1000 пацієнтороків), перевищує величину корисного ефекту терапії на ризик госпіталізації з приводу СН (9,67 подій, яким вдалося запобігти, на 1000 пацієнто-років) [17]. Висновки про значний вплив емпагліфлозину на ризик будь-яких подій, пов'язаних з атеросклеротичними ССЗ, відповідають результатам аналізу частоти повторних подій у плацебо-контрольованому дослідженні арГПП-1 ліраглутиду у пацієнтів з ЦД 2 типу та високим СС ризиком [25], підтверджують переваги емпагліфлозину з точки зору впливу на СС наслідки і підкреслюють той факт, що ці переваги не обмежуються профілактикою подій, пов'язаних з СН, і ниркових наслідків, але також включають вплив на ризик розвитку будь-яких подій МАСЕ, вираженість якого є зіставною у емпагліфлозину і арГПП-1 [26]. Ще один значущий результат додаткових аналізів пов'язаний з виявленим зниженням ризику будь-якої (перша + повторні) госпіталізації з будь-якої причини (ВР 0,83, 95% ДІ 0,76–0,91) на тлі застосування емпагліфлозину, що відповідає в середньому 50,41 (95% ДІ 26,20–74,63) госпіталізаціям, яким вдалося запобігти, на 1000 пацієнто-років лікування [17]. Для порівняння, в іншому дослідженні за участю пацієнтів з груп високого СС ризику (пацієнти після гострого коронарного синдрому) інгібітор PCSK-9 алірокумаб запобіг 13,4 госпіталізаціям з будь-якої причини на 1000 пацієнто-років [27]. Слід врахувати, що частота госпіталізацій з будь-якої причини – це сукупний індикатор захворюваності пацієнтів з групи високого ризику, зниження якого вказує, у тому числі, на потенційне поліпшення якості життя пацієнтів і рентабельності терапії для суспільства. У цьому аналізі зниження частоти госпіталізацій при використанні емпагліфлозину порівняно з плацебо було очевидним для більшості типів госпіталізації, а не тільки для госпіталізацій з приводу СН і ССЗ [17].

При інтерпретації отриманих результатів необхідно враховувати сильні сторони і обмеження дослідження. До перших відносяться попереднє планування аналізів частоти будь-яких (перша + рецидиви) подій для різних наслідків, включно первинна кінцева точка (МАСЕ), ІМ, інсульт і госпіталізація з приводу СН; проведена оцінка впливу терапії на ризики повторних подій; врахований в аналітичних моделях фактор різної тривалості подальшого спостереження; використання різних аналітичних методів для первинного аналізу і наступних аналізів чутливості; а також застосування різних вибірок (модифікована вибірка ITT і вибірка пацієнтів, які продовжують отримувати лікування) для оцінки одного і того самого наслідку і централізовану оцінку СС наслідків комітетом, який працював у сліпому режимі. До обмеженнь описаного дослідження відносяться проведення оцінки ризику повторних подій не для всіх наслідків; відсутність коригування результатів з урахуванням множинності порівнянь; а також той факт, що спостереження було обмежено періодом тривалістю (медіана) 3,1 року і пацієнтами з поєднанням ЦД 2 типу і ССЗ, що вимагає обережності при екстраполяції результатів на інших хворих, які отримують емпагліфлозин, або на більш тривале застосування цього препарату [17].

 

Висновки

За даними додаткових аналізів дослідження EMPA-REG OUTCOME, емпагліфлозин знижує загальний ризик розвитку подій МАСЕ (включно смертність від СС причин), коронарних наслідків, наслідків, пов'язаних з СН, і загальний ризик госпіталізацій порівняно з плацебо. Клінічна користь від використання емпагліфлозину була значною і, в цілому, відповідала користі, очікуваної від сучасної науково-обґрунтованої терапії. Відносне й абсолютне зниження ризику було чисельно більшим для будь-яких (перша + рецидиви) подій порівняно з ризиком першої події. Отримані результати доповнюють існуючі докази ефективності емпагліфлозину в зниженні загальної смертності та смертності від СС причин і підтверджують наявність у препарату додаткових ефектів, пов'язаних зі зниженням ризику СС наслідків і загального ризику госпіталізації до стаціонару, включно ризик госпіталізації з приводу СН і ризики госпіталізації з приводу інших причин.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо