Научно-практический медицинский журнал «Medicine Review» - переводы и обзоры зарубежной медицинской периодики. 

  • Колонка редактора

Уважаемый читатель!

Настоящий номер нашего издания открывается обзором давно ожидавшейся публикации Европейской ассоциации по нарушениям ритма сердца, в которой эксперты описывают современное состояние вопроса применения новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) при фибрилляции предсердий (ФП) неклапанной этиологии. Один из вопросов, обсуждаемых в публикации, касается перехода с одного антикоагулянтного препарата на другой. Чаще всего это касается перевода пациента с антагониста витамина К (АВК) на НОАК, когда НОАК назначается после отмены АВК только при снижении международного нормализованного отношения (МНО) ниже 2,0. Но бывают и случаи перевода с одного из препаратов группы НОАК на АВК – тогда АВК назначают на фоне продолжения лечения НОАК на фоне контроля МНО (до устойчивого достижения его целевого уровня, когда отменяют НОАК). Переход с НОАК на парентеральный антикоагулянт не представляет особой сложности – просто вместо следующей дозы таблетированного препарата вводят парентеральный. Содержит этот документ и раздел по взаимодействию НОАК с противоопухолевыми препаратами и противоэпилептическими средствами, учитывая возможность назначения первых у больных с ФП и опухолями или неврологическими расстройствами. Уделено внимание и нарушениям режима дозирования НОАК, тактике ведения больных с кровотечениями, при проведении плановых хирургических вмешательств. В последнем случае предложены временные промежутки между приемом последней дозы НОАК и началом вмешательства в зависимости от функции почек и степени риска кровотечения во время процедуры. Большой раздел документа освещает применение НОАК при ФП у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), включая проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) у больных с ФП, получающих НОАК; развитие ФП в течение года после острого коронарного синдрома (ОКС) и развитие ФП на фоне стабильной ИБС. Эти сценарии отражают реальные клинические ситуации, с которыми сталкивается каждый практикующий врач, и в которых следует принимать решение о комбинации НОАК с двойной антитромбоцитарной терапией. Ряд положений документа отражает результаты клинических исследований по оценке безопасности, но не эффективности, лечения ФП на фоне перечисленных выше состояний. Клиницисты склоняются к мнению о целесообразности использования тех доз НОАК, которые ранее доказали свою эффективность в предыдущих исследованиях. По нашему мнению, большинство врачей выберут возможность снижения риска кровотечений при сочетании ривароксабана 15 мг или дабигатрана 110/150 мг с клопидогрелем 75 мг (по сравнению с тройной антитромботической терапией комбинацией АВК+ацетилсалициловая кислота [АСК]+клопидогрель), а не комбинацию ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки с двойной антитромбоцитарной терапией (эта стратегия пока остается в серой зоне доказательной медицины). В тексте также представлен алгоритм ведения больных, получающих НОАК в связи с ФП, при плановом ЧКВ. В отношении больных с ОКС с подъемом сегмента ST остается не ясным вопрос о возможности проведения тромболизиса на фоне хронического приема НОАК, поскольку в алгоритме заложена такая возможность только при условии оценки уровня НОАК в крови. По-видимому, следует определяться со временем приема последней дозы и через 12 часов после ее приема (при отсутствии возможности провести первичное ЧКВ) выполнить ургентный тромболизис. Алгоритм длительной антитромботической терапии предлагает врачам оценивать риски кровотечений и атеротромбоза. Тогда у больных с плановым ЧКВ тройная терапия проводится в первые 7 дней, а затем до 1 года больной получает комбинацию НОАК с клопидогрелем (или АСК), через 1 год возможна монотерапия НОАК. В случае ОКС, по мнению авторов, возможны варианты длительности тройной терапии: трехмесячная терапия комбинацией НОАК+АСК+клопидогрель с последующей двойной терапией НОАК+клопидогрель (или АСК) до 12 месяцев либо, при использовании тикагрелора вместо клопидогреля, уменьшение длительности тройной терапии до 7 дней с последующей двойной антитромботической терапией комбинацией НАОК+антиагрегант (клопидогрель, тикагрелор или АСК) до истечения 12 месяцев. Оба сценария предполагают возможность монотерапии НОАК через 1 год после ОКС. Здесь авторы документа дают возможность клиницистам выйти за рамки доказательной медицины – на сегодня исследования по сравнению разных НОАК на фоне ЧКВ проводились преимущественно с клопидогрелем. Недоумение вызывает рекомендация дозировать дабигатран с клопидогрелем или тикагрелором без снижения дозы, эффективной при ФП, даже на фоне нарушенной функции почек (препарат выделяется преимущественно почками), тогда как в случае с ривароксабаном предлагают использовать сниженную (15 мг) дозу в комбинации с клопидогрелем и еще более низкую (10 мг в сутки) при клиренсе креатинина 30–49 мл/мин. И хотя эксперты заявляют, что все препараты НОАК считаются равнозначными в лечении ФП у больных со стабильной ИБС, клинический опыт подсказывает, что риск кровотечений у больных с нарушенной функцией почек на фоне лечения полной дозой дабигатрана с тикагрелором будет выше, чем на фоне 10 мг ривароксабана с клопидогрелем. Несомненный интерес представляют данные относительно возможности проведения кардиоверсии на фоне регулярного длительного приема НОАК без проведения чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) для исключения внутрипредсердного тромбообразования. Иная ситуация при ФП длительностью более 48 ч, когда за 2–4 ч до процедуры принимается нагрузочная доза препарата (и проводится ЧПЭхоКГ). В случае возможности отсрочить проведение кардиоверсии сохранен принцип 3-недельной терапии антикоагулянтом с последующей кардиоверсией. В случае же развития инсульта на фоне терапии НОАК тромболитическая терапия тканевым активатором плазминогена возможна лишь через 24 ч после приема последней дозы препарата. Тромболизис на фоне приема АВК рекомендован только при значениях МНО менее 1,7. Авторы документа также приводят алг оритм возобновления лечения после перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки.

В продолжение темы инсульта мы предлагаем вашему вниманию обновленный в 2018 году документ американских экспертов (AHA/ASA) по обследованию и лечению пациентов с острым ишемическим инсультом. Как и при лечении инфаркта миокарда, у больных с нарушением мозгового кровообращения фактор времени играет большое значение, так как реперфузия ишемизированной ткани мозга наиболее эффективна в первые три часа от развития заболевания. При этом играет значение доступность компьютерной томографии мозга (для исключения внутричерепной геморрагии) и наличие хорошо организованной и слаженной системы догоспитальной и госпитальной помощи. Уделено внимание процедуре визуализации повреждения головного мозга в выборе тактики реперфузии (фармакологической или механической). Неотложная терапия включает респираторную поддержку, коррекцию, по необходимости, уровня артериального давления, глюкозы крови, проведение тромболизиса тканевым активатором плазминогена. Авторы приводят алгоритм выбора пациентов для тромболизиса и его проведения. Не забыли и об алгоритме действий при развитии осложнений терапии альтеплазой (внутричерепная геморрагия или отек языка и тканей полости рта). В отличие от больных с инфарктом, лечение АСК при инсульте отсрочено на 24–48 ч от начала симптомов. При небольших инсультах в эти же сроки может быть использована двойная антитромбоцитарная терапия АСК с клопидогрелем продолжительностью до 21 дня.

В следующем обзоре мы вновь возвращаемся к теме лечения застойной сердечной недостаточности (СН), при которой одной из ведущих стратегий коррекции является применение диуретиков. На сегодняшний день петлевые диуретики фуросемид и торасемид наиболее успешно восстанавливают состояние эуволемии у больных СН и являются самыми распространенными мочегонными препаратами. В представленном обзоре приводятся как уже известные, так и новые сведения о фармакологических свойствах этих диуретиков, а также воздействии на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и фиброзообразование. Для клиницистов, думаю, наиболее интересен будет раздел о сравнительных экспериментальных и клинических исследованиях этих двух препаратов.

В следующем материале на примере телмисартана рассмотрены патогенетические механизмы участия рецепторов ангиотензина II в череде событий, сопровождающих прогрессирующее повреждение какого-либо органа. Сегодня эту совокупность событий принято называть «континуумом». Наиболее известен сердечно-сосудистый континуум, предложенный В. Дзау, Е. Браунвальдом, однако по аналогии можно выделить и почечный, и печеночный, и другие варианты континуумов. Все-таки у каждого органа есть свои патофизиологические компоненты прогрессирования повреждения и не всегда их арифметическое накопление вызывает неизбежное повреждающее действие, поскольку мы еще недостаточно знаем об эндогенных механизмах им противодействующих. Авторы обзора предлагают рассмотреть ряд эффектов телмисартана, типичного представителя современных блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА), на сердце и почки, опираясь на особенности его фармакологии и результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ). Так, для телмисартана доказана способность контролировать и оптимизировать уровень артериального давления, уменьшать выраженность инсулинорезистентности, системного воспаления, содержания висцерального жира. Существуют теоретические предпосылки для положительного влияния телмисартана на маркеры прогрессирования атеросклероза (системное воспаление, дисфункция эндотелия), развитие гипертрофии миокарда. Мета- анализ ряда исследований показал способность препарата уменьшать частоту развития ФП у больных с артериальной гипертензией, несмотря на сопоставимый уровень давления, полученный при использовании других антигипертензивных препаратов. Снижение выраженности микроальбуминурии сегодня рассматривается в качестве критерия защиты почек при сахарном диабете от развития нефропатии.

Тему применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и БРА при сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете и хронической болезни почек (ХБП) продолжает следующий обзор, построенный на анализе экспертов из Швейцарии и США относительно возможного выбора препаратов одной из групп. Вначале авторы сравнивают механизмы действия обеих групп лекарственных средств, затем указывают на их антигипертензивную активность, воздействие на органы-мишени, а в итоге – на клиническую эффективность в РКИ с оценкой исходов у больных гипертензией без СН, при ИБС, СН, ХБП, у пациентов с сахарным диабетом, инсультом. Таким образом, клиническая дискуссия о проблеме выбора наиболее подходящего для лечения препарата продолжается.

В следующем разделе нашего журнала приведен обзор первых результатов исследования, которое будет закончено в конце этого года. Итак, возможно ли использование тикагрелора у больных с острым коронарным синдромом и тромболизисом, как это делается сегодня при проведении первичных ЧКВ? Согласно рекомендациям, при проведении тромболизиса показана двойная антитромбоцитарная терапия АСК+клопидогрель. Исследования с тикагрелором у такой категории больных не проводились из-за опасения увеличения риска кровотечений по сравнению с терапией клопидогрелем. Это послужило основанием для группы ученых-клиницистов из 10 стран организовать академическое РКИ TREAT, в котором тикагрелор назначался после фармакологического тромболизиса.

Результаты первого месяца наблюдения были представлены на конгрессе Американского колледжа кардиологов в Орландо (март 2018 г.) с одновременной публикацией в журнале JAMA. В исследовании приняли участие 3799 больных из 152 исследовательских центров, которым был проведен системный тромболизис (в 76% случаев фибринспецифическим препаратом) через 2,6 ч от развития заболевания. Затем, после проведения фибринолизиса (медиана 11,4 ч) больные были рандомизированы на получающих нагрузочную дозу тикагрелора и продолжающих лечение клопидогрелем. Длительная терапия препаратами осуществлялась в стандартных дозах. В течение госпитализации 56% в обеих группах перенесли ЧКВ, в том числе 42% в течение первых 24 часов после рандомизации. При анализе 30-дневного наблюдения авторы не выявили различий в частоте больших и фатальных кровотечений, хотя небольшие кровотечения чаще регистрировались на фоне применения тикагрелора. Частота регистрации конечных точек за период наблюдения в обеих группах была сопоставимой, хотя исследование и планировали как оценку не эффективности указанных режимов, а безопасности добавления тикагрелора.

Теме фармакодинамических эффектов антитромбоцитарной терапии посвящен следующий небольшой материал, представленный в этом году на конгрессе Американского колледжа кардиологов. В нем приняли участие 80 пациентов с ИБС, которые длительно получали АСК с клопидогрелем. Вначале все больные были переведены на тикагрелор (с нагрузочной дозой 180 мг, затем по 90 мг дважды в сутки), а через 7 дней были рандомизированы на 4 группы. В одной группе продолжали прием тикагрелора, в другой получали нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг через 24 ч после последнего приема тикагрелора, в третьей – нагрузочную дозу клопидогреля через 12 ч после приема последней дозы тикагрелора, в четвертой – клопидогрель без нагрузочной дозы (75 мг) через 24 ч после последнего приема тикагрелора. В дальнейшем на протяжении 10 суток больные получали поддерживающую терапию. В эти сроки оценивали реактивность тромбоцитов разными методами. Основной вывод исследования подтверждает ранее существовавшие рекомендации – после отмены тикагрелора, через 12 ч или 24 ч необходимо назначать нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг.

Клинической интерпретацией проведенного выше фармакодинамического анализа было исследование TOPIC у больных с ОКС. Мы приводим обзор недавнего ретроспективного анализа этого исследования. Напомним, что в исследовании TOPIC через месяц лечения «новыми» антитромбоцитарными агентами тикагрелором и прасугрелом (вместе с АСК) методом рандомизации осуществляли перевод на АСК+клопидогрель или продолжали прежнее лечение. При этом на визите рандомизации на новых препаратах брали кровь для анализа реактивности тромбоцитов (через 6 ч после приема тикагрелора и через 12 ч после приема прасугрела). Результаты этой оценки не влияли на рандомизацию, но позволили распределить больных по тромбоцитарному ответу на препараты для дальнейшего анализа. Наблюдение за пациентами продолжалось в течение 12 месяцев, на протяжении которых оценивали достижение конечных точек в исследуемых группах. Исследование достаточно сложное, построено с учетом результата однократной оценки остаточной реактивности тромбоцитов (без оценки изменений в динамике), и потому полученные неожиданные результаты исследования с ухудшением клинических результатов на фоне длительного применения фармакологически более активных препаратов требуют дальнейшего изучения. В этом исследовании 60% участников составили больные с ОКС без подъема сегмента ST, и 60% больных исходно принимали прасугрел. Мы помним, что в исследовании TRILOGY с прасугрелом у больных без подъема сегмента ST, несмотря на очень хороший антитромбоцитарный ответ по сравнению с клопидогрелем в динамике наблюдения, не было получено достоверных различий между группами по конечным клиническим точкам.

Несколько разбавляет кардиологическую тематику следующий материал, посвященный хроническим заболеваниям периферических вен. Хотя эти заболевания и не требуют неотложной помощи, они являются потенциальным источником протромбогенных состояний с риском развития угрожающей жизни тромбоэмболии легочной артерии. Поэтому разработка эффективных долговременных методов предупреждения и стабилизации заболеваний вен является одной из актуальных задач современной медицины. Данной теме и посвящен обзор, рассматривающий новые возможности использования экзогенных гликозаминогликанов, одним из представителей которых является препарат сулодексид.

И в заключение номера мы поместили обзорный материал о современных подходах к антикоагулянтной терапии у больных с инфарктом миокарда. В статье рассматриваются рекомендации ведущих кардиологических обществ, помогающие практикующему доктору ориентироваться в вопросах доказательной медицины при лечении больных с ОКС. Основой рекомендаций являются проведенные ранее РКИ, доказывающие преимущества того или иного антикоагулянта в конкретных клинических ситуациях. При этом следует уметь читать и рекомендации. В них, в частности, при инфаркте миокарда с подъемом сегмента SТ и первичным ЧКВ не рекомендован фондапаринукс как препарат, который не обеспечивает достаточной антикоагуляции во время самой процедуры. Но не следует все ограничивать только пользой при проведении ЧКВ, вместо этого следует руководствоваться необходимостью венозной тромбопрофилактики после реваскуляризации миокарда, или наличием многососудистого поражения коронарных артерий, когда стентирование или балонная пластика малоэффективны или вообще не могут быть проведены.

Желаем успехов и оптимизма.

 

АЛЕКСАНДР ПАРХОМЕНКО,

 

член-корреспондент НАМН Украины
доктор медицинских наук, профессор
руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии ННЦ
«Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско»
член правления Европейского общества кардиологов
вице-президент Ассоциации кардиологов Украины

Medicine Review 2018; 2 (49): 2

Полезные ссылки