Необходимость применения статинов у больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), до недавнего времени была загадкой. С одной стороны, статины неоднократно демонстрировали высокую эффективность в предупреждении сердечно-сосудистых событий и снижении смертности кардиологических больных. С другой – конкретно для инсультов превентивный эффект липидоснижающей терапии, и статинов в частности, до сих пор доказать не удавалось.

Однако недавно представление о роли статинов в профилактике инсультов кардинально изменилось. Опубликованы результаты исследования SPARCL, в связи с чем международные и национальные кардиологические общества начали пересматривать показания для применения статинов.

Статины как одно из самых больших достижений кардиологии последних лет

Открытие колоссального по своим положительным последствиям влияния статинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность стало не только предметом масштабных научных дискуссий, но и послужило поводом для пересмотра существующих стратегий лечения острых и хронических кардиологических больных. К настоящему времени накоплен большой опыт их применения в клинической практике.

Статины стали не только препаратами выбора для лечения и профилактики дислипидемий и атеросклероза, но и доказали свою высокую эффективность в увеличении продолжительности жизни сердечно-сосудистых больных, снижении риска кардиоваскулярных событий и смерти. На сегодняшний день в крупнейших рандомизированных контролируемых многоцентровых исследованиях, охвативших сотни тысяч человеко-лет, убедительно продемонстрирована целесообразность применения статинов в первичной и вторичной профилактике ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярной патологии и других заболеваний атеросклеротической природы.

К основным вехам эпохи статинотерапии относятся следующие исследования:

– 4S (1994) [1], в котором впервые было убедительно продемонстрировано, что статины увеличивают продолжительность жизни пациентов с коронарным атеросклерозом: у больных, страдающих стенокардией или перенесших инфаркт, а также имеющих дислипидемию, прием статина на протяжении более чем 5 лет обеспечил достоверное и значительное снижение общей и кардиоваскулярной летальности (на 30 и 42% соответственно), а также вероятности основных сердечно-сосудистых событий (цереброваскулярных – на 28%, коронарных – на 34%) и вмешательств по реваскуляризации (на 37%); в подгруппе больных с ИБС на фоне сахарного диабета (СД) преимущества статинотерапии были еще более выраженными – общая летальность снизилась на 43%, риск смерти от ИБС на 36%, частота основных коронарных событий на 55%, инсульта на 54%;

– CARE (1996) [2], в котором было показано, что гиполипидемическая терапия эффективно снижает сердечно-сосудистый риск у больных с инфарктом, имеющих умеренное повышение липидов в крови (а не только при значительной дислипидемии): несмотря на исходно невысокие уровни общего холестерина (<240 мг/дл, или <6,2 ммоль/л) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (115-174 мг/дл, или 3,0-4,5 ммоль/л), на фоне приема статина по сравнению с плацебо риск фатальных коронарных событий и нефатального инфаркта миокарда уменьшался на 24%, частота выполнения аортокоронарного шунтирования – на 26%, частота выполнения баллонной ангиопластики – на 23%, риск инсульта – на 31%; результаты этого исследования стали одним из важных аргументов для снижения целевых уровней липидов до цифр, близких к современным;

– HPS (2002) [3], в котором обнаружено, что преимущества статинов распространяются не только на больных с ИБС и гиперлипидемией, но и на широкий круг лиц повышенного риска развития ИБС (больные СД, женщины, пожилые люди), причем независимо от уровня холестерина: на фоне приема статинов было достигнуто существенное снижение общей и кардиоваскулярной летальности (на 13 и 17% соответственно), а также риска развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений (на 24%), таких как инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть, инсульт, необходимость в проведении реваскуляризации;

– ASCOT-LLA (2004) [4], в котором доказана эффективность статинов у пациентов с артериальной гипертензией и нормальным или умеренно повышенным уровнем холестерина в крови: исследование завершено досрочно после достижения серьезных преимуществ статинотерапии – снижения риска первичной конечной точки (нефатального инфаркта и фатальных случаев ИБС) на 36%, фатального и нефатального инсульта – на 27%, сердечно-сосудистых событий – на 21%, коронарных событий – на 29%;

– CARDS (2004) [5], в котором убедительно продемонстрирована высокая эффективность статинов в первичной профилактике кардиоваскулярной патологии у больных СД 2 типа: исследование также было досрочно прекращено в связи с достижением таких впечатляющих результатов, как снижение частоты основных кардиоваскулярных событий на 37%, риска острого коронарного синдрома – на 36%, инсультов – на 48%, необходимости проведения реваскуляризации – на 31%, летальности – на 27% по сравнению с плацебо;

– REVERSAL (2005) [6], в котором было показано, что при агрессивной статинотерапии (по сравнению с умеренной), позволяющей снизить уровни липидов крови на 50-60%, можно достигнуть стабилизации и даже регресса атеросклеротического процесса в коронарных сосудах;

– TNT (2005) [7], которое подтвердило, что агрессивная статинотерапия (по сравнению с умеренной) отражается значительными дополнительными преимуществами на конечных точках и прогнозе больных с ИБС: риск основных сердечно-сосудистых осложнений уменьшился на 22%, нефатального инфаркта – на 22%, фатального и нефатального инсульта – на 25%, хотя летальность была одинаковой в обеих группах;

– SPARCL (2006) [8], в котором впервые была четко доказана перспективность статинов для вторичной профилактики инсультов: у пациентов, недавно перенесших инсульт или ТИА, статинотерапия привела к снижению риска всех инсультов на 16%, фатальных инсультов – на 43%.

Результаты этих и других исследований быстро нашли свое отражение в практических рекомендациях по ведению сердечно-сосудистых больных. Все авторитетные руководства пересмотрели свое отношение к статинам и чем далее, тем более настоятельно рекомендуют эти препараты для первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярной патологии в самых различных клинических ситуациях, прежде всего у больных высокого сердечно-сосудистого риска. Следует отметить, что представление о целевых уровнях холестерина ЛПНП сегодня опирается преимущественно на оценку общего сердечно-сосудистого риска – чем он выше, тем более низкими следует считать целевые уровни липидов.

Статинотерапия в профилактике инсультов: пробелы и противоречия доказательной базы

Однако, несмотря на то что цереброваскулярные катастрофы занимают среди сердечно-сосудистой патологии весьма значительное место, а наличие инсультов или ТИА в анамнезе резко увеличивает совокупный кардиоваскулярный риск, целесообразность применения статинов во вторичной профилактике инсультов до недавних пор была под вопросом. Хотя статинотерапия давно доказала свою высокую эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых событий, преимущества статинов в предупреждении цереброваскулярных катастроф оставались сомнительными.

Эпидемиологические исследования не давали возможности обнаружить прямой и четкой корреляции между уровнями липопротеинов крови и риском инсульта (в отличие от отчетливой ассоциации дислипидемии с риском коронарной патологии). Дислипидемия не могла считаться независимым фактором риска инсульта: только в некоторых исследованиях были показаны слабые корреляции между уровнем холестерина и риском ишемического инсульта. Крупнейший метаанализ (Lancet, 1995), объединивший результаты нескольких проспективных исследований (общее число пациентов – 450 тыс., среднее время наблюдения – 16 лет, общее количество случаев инсультов – 13 тыс., общие масштабы наблюдения – 7,3 млн пациенто-лет), не смог подтвердить четкой взаимосвязи между уровнем холестерина в крови и риском инсульта, кроме категории людей моложе 45 лет. Однако следует учитывать, что в большинстве из этих исследований регистрировались только фатальные инсульты, поэтому, возможно, связь между уровнями липидов крови и риском инсультов была недооценена. Хотя некоторые авторы все же докладывали о наличии ассоциации между высоким содержанием холестерина в крови и возрастанием риска инсульта (R. Benfante et al., 1994; Eastern Stroke and Coronary Heart Disease Collaborative Research Group, 1998).

Мало того – неоднократно публиковались данные, указывающие на то, что низкие уровни липидов крови ассоциированы с повышенным риском геморрагического инсульта (M. Giroud et al., 1995; MERFS, 1996; A. Gonzalez-Duarte et al., 1998; K. Okumura et al., 1999; A.Z. Segal et al., 1999, и др.).

Клинические исследования до сих пор также не подтверждали, что статинотерапия способна существенно повлиять на риск цереброваскулярных событий. Так, в известном исследовании HPS [3], где была доказана высокая эффективность статинов в снижении риска кардиоваскулярной патологии и смерти даже у больных без подтвержденной ИБС, а только с факторами риска коронарного атеросклероза, анализ подгруппы больных, перенесших инсульт, не смог продемонстрировать благоприятного влияния статинотерапии на риск развития повторного инсульта (10,4% случаев повторного инсульта в группе симвастатина против 10,5% в группе плацебо).

Однако было доказано, что резкое прекращение приема статинов у больных, принимавших их ранее и прекративших статинотерапию после инсульта, неблагоприятно сказывается на клиническом состоянии больного, способствует более выраженному повреждению мозговой ткани. Например, в контролированном рандомизированном исследовании M. Blanco et al. (2007) отказ от приема статинов у больных с ишемическим инсультом обусловливал худшие функциональные исходы, более высокую частоту выраженных неврологических нарушений у выживших больных, более значительные размеры инфаркта мозга по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, имеющаяся доказательная база, касающаяся применения статинов у больных, перенесших инсульт/ТИА, не давала четких ответов на множество вопросов, накопившихся у ученых и практических врачей, – результаты исследований противоречили друг другу и не давали возможности составить четкое мнение о наличии или отсутствии влияния липидоснижающей терапии на профилактику цереброваскулярной патологии. Большинство исследований, в которых демонстрировалась способность статинов предупреждать развитие инсультов, были проведены с участием больных, страдающих ИБС, прежде всего острым коронарным синдромом. В результате полученные данные по эффективности статинов в профилактике сердечно-сосудистых осложнений и снижения риска смерти можно было однозначно связать с уменьшением риска инфаркта миокарда и других проявлений ИБС. Назначение статинов у больных ИБС существенно уменьшало как общую и сердечно-сосудистую летальность, так и риск инсультов.

Кроме того, была показана возможность профилактики инсультов с помощью статинотерапии у некоторых категорий больных высокого риска без ИБС: в исследовании ASCOT-LLA [4] применение аторвастатина значительно снижало риск инсульта у гипертензивных пациентов (на 27%), в исследовании CARDS [5] – у больных СД 2 типа (на 48%); имеются данные о превентивном эффекте статинов в отношении инсультов и у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Практические руководства, посвященные проблеме профилактики инсультов, могли авторитетно рекомендовать статины только тем пациентам, перенесшим ТИА или инсульт, у которых имелась также диагностированная патология коронарных сосудов. Для больных без подтвержденной ИБС однозначных рекомендаций по применению статинов для вторичной профилактики инсульта не существовало.

Исследование SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) [8] наконец позволило говорить о том, что статины достоверно снижают риск повторных цереброваскулярных событий вне зависимости от наличия ИБС. Применение аторвастатина позволило значительно снизить риск инсультов в целом и, в частности, ишемических инсультов (фатальных и нефатальных). Кроме того, в этом исследовании было показано, что протективный эффект статинов в этом отношении основан на снижении уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП.

SPARCL: материалы, методы, основные результаты

Согласно результатам SPARCL агрессивная статинотерапия (применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки) у пациентов с недавно перенесенным инсультом или ТИА и без известной коронарной патологии обусловила уменьшение риска фатального или нефатального инсульта на 16%.

Это было мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором участвовал 4731 пациент из 205 клиник 27 стран мира. В исследование включались лица старше 18 лет, перенесшие инсульт (ишемический или геморрагический) или ТИА в предыдущие 6 мес и не страдающие ИБС. К основным критериям исключения из исследования относились: наличие ИБС, мерцательной аритмии или других потенциальных кардиальных причин тромбоэмболизма, перенесенные субарахноидальные кровоизлияния. Исходные уровни холестерина ЛПНП у больных были в рамках 100-190 мг/дл (2,6-4,9 ммоль/л).

Пациенты были рандомизированы на две группы: в одной из них к обычной терапии (антитромбоцитарные препараты, варфарин, антигипертензивные средства по показаниям) добавлялся аторвастатин 80 мг/сут, в другой – плацебо. В качестве первичной конечной точки регистрировался фатальный или нефатальный инсульт. Кроме того, оценивались следующие вторичные точки: основные коронарные события (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, необходимость проведения реанимационных мероприятий из-за остановки сердца), основные сердечно-сосудистые события (основные коронарные события, плюс инсульт), острые коронарные события (основные коронарные события, плюс нестабильная стенокардия), все коронарные события (основные коронарные события, плюс нестабильная стенокардия, потребность в коронарной реваскуляризации, а также стенокардия или ишемия миокарда, требующие немедленной госпитализации), потребность в процедурах реваскуляризации (коронарных, каротидных или периферических сосудов), все сердечно-сосудистые события (все вышеперечисленное, плюс клинически значимый облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей). Для оценки безопасности проводились клинические обследования, выполнялись лабораторные анализы и электрокардиография, регистрировались сообщения о побочных эффектах. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,9 года.

Полученные результаты свидетельствовали о том, что на фоне приема аторвастатина количество случаев инсультов (фатальных и нефатальных) уменьшилось по сравнению с плацебо на 16% (11,2 vs 13,1%, p=0,03). Абсолютное уменьшение 5-летнего риска всех инсультов составило 2,2% (p=0,03). Этот риск уменьшился за счет ишемических инсультов (частота ишемических инсультов достоверно снизилась на 23% (p<0,001), частота ТИА – на 26%), в то время как частота геморрагических инсультов в группе аторвастатина несколько повысилась (55 случаев по сравнению с 33 случаями в группе плацебо), хотя количество фатальных геморрагических инсультов в обеих группах достоверно не отличалось (17 и 18 случаев соответственно).

Кроме того, прием аторвастатина привел к снижению риска развития основных коронарных событий на 35% (p=0,003), всех коронарных событий – на 42% (p<0,001), основных сердечно-сосудистых событий – на 20% (p=0,02), необходимости в реваскуляризации – на 45% (p<0,001), всех сердечно-сосудистых событий – на 26% (p<0,001). Абсолютное уменьшение 5-летнего риска основных сердечно-сосудистых событий достигло 3,5% (p=0,002).

Авторы исследования подсчитали, что для того, чтобы предупредить один инсульт, необходимо в течение 5 лет пролечить аторвастатином 46 больных; чтобы предупредить какое-либо из основных сердечно-сосудистых событий – 29; чтобы избежать одной процедуры реваскуляризации – 32 пациента.

Не было отмечено статистически значимых различий между группами по уровню летальности, однако частота фатальных инсультов на фоне приема статина достоверно снизилась на 43% (p=0,03). Снижение риска нефатальных инсультов в отдельности не было статистически значимым.

Количество серьезных побочных эффектов не отличалось в обеих группах, в том числе и риск рабдомиолиза (2 случая в группе аторвастатина, 3 – в группе плацебо). Аторвастатин хорошо переносился, хотя на фоне его приема чаще регистрировалось повышение содержания печеночных энзимов.

Авторы исследования пришли к выводу, что ответственность за такие результаты лежит главным образом на гиполипидемических эффектах статина. Уже через месяц лечения среднее содержание холестерина ЛПНП в группе статинотерапии составляло 61,3 мг/дл (1,58 ммоль/л), то есть снизилось на 53%, в то время как в группе плацебо оно практически не изменилось с начала исследования (133,5 мг/дл, или 3,45 ммоль/л). В среднем уровень холестерина ЛПНП на протяжении исследования в группе аторвастатина оставался на достаточно низком уровне (73 мг/дл, или 1,9 ммоль/л), а в группе плацебо практически не изменялся по сравнению с исходными показателями (129 мг/дл, или 3,3 ммоль/л). В целом за время исследования снижение содержания холестерина ЛПНП в группе аторвастатина по сравнению с контролем составило 38%. В группе аторвастатина были отмечены также достоверное снижение уровней общего холестерина и триглицеридов и повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Однако продемонстрированное влияние лечения на исходы существенно превышало ожидаемое при таком гиполипидемическом эффекте, поэтому авторы не исключают, что плейотропные эффекты препарата также оказали благоприятное влияние на результаты исследования.

Практические выводы SPARCL и новые задачи

На сегодня пока не удается объяснить, почему результаты SPARCL столь разительно отличаются от результатов анализа подгруппы больных, перенесших инсульт/ТИА, в исследовании HPS. Высказываются предположения о том, что имели значение сроки после перенесенных первичных цереброваскулярных событий. Если в SPARCL набирали больных с недавно перенесенными инсультами/ТИА (в пределах 6 мес до рандомизации), то в HPS среднее время от цереброваскулярного события до рандомизации составляло 4,3 года. Известно, что наивысший риск повторного острого нарушения мозгового кровообращения отмечается в первые месяцы после первого цереброваскулярного события, поэтому, вероятно, статинотерапия в HPS не смогла проявить такого же яркого превентивного эффекта, как в SPARCL. Кроме того, в HPS снижение холестерина ЛПНП было меньшим, чем в SPARCL, что также могло существенно повлиять на исходы.

Полученные данные позволили экспертам Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) и Американской ассоциации инсульта (American Stroke Association, ASA) рекомендовать интенсивную статинотерапию для вторичной профилактики инсульта у больных, перенесших инсульт или ТИА, в том числе без диагностированной ИБС. Эта рекомендация опубликована в недавнем обновлении руководства AHA/ASA по профилактике инсультов (2008) [17]. Аналогичные выводы опубликованы в руководстве Европейской инсультной организации (European Stroke Organisation, ESO) по ведению больных с ишемическими инсультами и ТИА (2008) [18], хотя эксперты ESO оговаривают ограничения существующей доказательной базы (ни в одном исследовании не оценивалась эффективность терапии статинами при разных типах инсульта; в SPARCL не включались пациенты с предполагаемым кардиоэмболическим инсультом; как в SPARCL, так и в HPS отмечалось умеренное увеличение риска развития геморрагического инсульта; абсолютное снижение риска при статинотерапии было невысоким; отмена принимаемых статинов в остром периоде инсульта может увеличивать риск смерти или инвалидизации). Тем не менее, в руководстве ESO терапия статинами рекомендуется для вторичной профилактики у пациентов, перенесших некардиоэмболический инсульт [18].

Некоторые сомнения вызывает тенденция к повышению риска геморрагических инсультов на фоне приема статинов. Эти данные перекликаются с результатами ряда исследований, указывающих на парадоксальную зависимость риска геморрагических инсультов от уровня липидов крови – чем более низким является содержание холестерина ЛПНП, тем выше риск геморрагического инсульта. Однако post hoc анализ исследования SPARCL, проведенный L.B. Goldstein et al. (2008) [9], обнаружил, что между риском геморрагических инсультов и уровнями холестерина ЛПНП, общего холестерина, холестерина ЛПВП не было никаких корреляций. Эксперты пока не делают каких-либо практических выводов на этот счет, хотя авторы исследования SPARCL предполагают, что, вероятно, следует учитывать факторы риска геморрагического инсульта перед назначением статинотерапии и принимать решение, взвесив предварительно не только преимущества статинов в отношении ишемических инсультов и других сердечно-сосудистых событий, но и риски в отношении геморрагических инсультов.

В любом случае необходимы новые исследования, в которых популяция пациентов будет менее гетерогенна, чтобы можно было раздельно изучить эффекты статинов у тех, кто перенес ишемические, и у тех, кто перенес геморрагические цереброваскулярные события. Дополнительных исследований требует и тот факт, что интенсивная статинотерапия в SPARCL не повлияла на уровень летальности больных. Кроме того, интересно обнаружить влияние статинов не только на липидный профиль крови, но и на другие показатели, в частности на С-реактивный протеин, и оценить корреляции между изменениями этого маркера воспаления и сердечно-сосудистыми исходами.

Возможные механизмы, ответственные за превентивный эффект статинов в отношении инсультов, все еще обсуждаются. Предпосылок для реализации такого эффекта немало: это и выраженный гиполипидемический эффект статинов, способствующий замедлению и регрессии атеросклеротического процесса, в том числе и в сосудах головы и шеи; и ряд плейотропных эффектов, обусловливающих стабилизацию атеросклеротических бляшек, улучшение функций эндотелия, уменьшение активности воспалительных и атеротромботических процессов. Вероятно, благоприятное влияние статинов на NO, апоптоз, медиаторы воспаления и другие составляющие острого ишемического процесса может иметь нейропротективное и нейрорепаративное действие. Ряд экспериментальных исследований продемонстрировал определенные нейропротективные эффекты статинов, хотя их еще предстоит изучить в клинике.

Однако на сегодняшний день уже очевидно, что раннее назначение и длительное применение интенсивной статинотерапии предпочтительно не только у больных ИБС, но и у тех, кто перенес инсульт/ТИА и не страдает патологией коронарных сосудов.

Автор обзора Дмитрий Игнатьев