Одно из последних научных соглашений Американской ассоциации сердца (American Heart Association, АНА) посвящено проблеме гипергликемии у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) [1]. В документе суммированы основные доказательные данные, касающиеся этого вопроса, а также сформулированы некоторые практические рекомендации по ведению больных; кроме того, обозначены наиболее актуальные направления, в которых следует вести изучение проблемы гипергликемии при ОКС.

Необходимость обсуждения этого вопроса на уровне экспертов назрела уже давно. Хотя хорошо известно, что сахарный диабет (СД) существенно усугубляет тяжесть течения сердечно-сосудистых заболеваний и в значительной степени ухудшает прогноз больных, тот факт, что гипергликемия сама по себе, даже у недиабетиков, является важным независимым фактором риска, редко принимается во внимание. Между тем, гипергликемия нередко развивается на фоне ОКС даже у лиц, которые никогда не страдали СД, и это, считают специалисты AHA, должно служить поводом для особой настороженности врачей и диктовать необходимость принятия специальных мер по коррекции уровня глюкозы в крови. Однако имеющаяся на сегодняшний день доказательная база не дает однозначных ответов на ряд вопросов, связанных с проблемой гипергликемии при ОКС. Прежде всего, не ясно, какие уровни гликемии в этой клинической ситуации следует считать целевыми, какие методы диагностики оптимальны для определения и мониторирования уровня глюкозы в крови, а также какова должна быть лечебная тактика в случае развития гипергликемии. Кроме того, неизвестной остается истинная распространенность гипергликемии при ОКС.

Тем не менее, те данные, которыми мы располагаем уже сегодня, однозначно указывают на высокую значимость этой проблемы у сердечно-сосудистых больных. Эксперты AHA считают, что проблема гипергликемии при ОКС незаслуженно отодвигается на задний план, остается недостаточно изучаемой в клинических исследованиях и привлекает гораздо меньше внимания практических врачей, чем следовало бы ей уделять. Нарушения метаболизма глюкозы редко расцениваются врачами как грозный признак возрастания риска, особенно если у пациента ранее не был диагностирован СД, то есть если гипергликемия носит «острый» характер, возникает только в связи с сосудистым событием и рассматривается как преходящий симптом. Соответственно, адекватная коррекция уровня глюкозы в крови проводится далеко не всегда, оставаясь второстепенной задачей по сравнению с реперфузионным и антитромботическим лечением, а также симптоматической интенсивной терапией и реанимационными мероприятиями.

В связи с этим AHA считает необходимым обратить особое внимание на проблему гипергликемии у больных с ОКС, что и отразилось в разработке и публикации соответствующего научного соглашения [1].

Гипергликемия как независимый фактор риска

Установлено, что на фоне острых кардиоваскулярных событий, в том числе при ОКС, возрастает риск неадекватного метаболического контроля, прежде всего – уровня глюкозы в крови. По разным данным, от 25 до более чем 50% всех случаев ОКС сопровождаются гипергликемией [1, 2]. Различия в результатах разных исследований обусловлены главным образом тем, что использовались разные критерии для определения нормального и повышенного уровня гликемии, поэтому точная распространенность гипергликемии при ОКС на сегодняшний день не известна.

Уже много лет хорошо известно, что наличие СД – серьезный фактор риска для сердечно-сосудистых больных, при этом степень риска зависит прежде всего от уровня гликемии и остается весьма высокой у некомпенсированных больных. То, что гипергликемия тесно ассоциируется с ишемическими событиями, было показано еще в исследовании UKPDS (1998), где было обнаружено, что повышенное содержание гликозилированного гемоглобина (HbA1c) является независимым предиктором фатального и нефатального инфаркта миокарда (ИМ), причем каждое повышение HbA1c на 1% выше нормы обусловливало дополнительное возрастание риска сердечно-сосудистой смерти на 11%. Смертность при ОКС у диабетиков гораздо выше, чем у лиц без СД (S.E. Capes et al., 2000; S.M. Donahoe et al., 2007) [3].

Однако в последние годы стало очевидно, что гипергликемия сама по себе является важным независимым фактором риска вне зависимости от того, имеется ли у пациента СД или же повышение уровня глюкозы в крови имеет временный характер, развивается в связи с сосудистой катастрофой или другими серьезными нарушениями в организме. Гипергликемия, зарегистрированная при госпитализации пациента с ОКС, ассоциируется с худшими исходами заболевания, в частности с возрастанием смертности и риска развития тяжелой сердечной недостаточности. Например, внутригоспитальная смертность при гипергликемии удваивается по сравнению с лицами, у которых уровень глюкозы в крови остается нормальным [3, 4]. Даже небольшая гипергликемия у пациентов с ОКС и без диабета увеличивает смертность, показывают исследования последних лет. При этом прогностическая значимость гипергликемии актуальна как для раннего, так и для отдаленного периодов после перенесенного сердечно-сосудистого события.

Такие выводы сделаны на основании целого ряда убедительных доказательных данных. Для иллюстрации авторы научного соглашения [1] приводят результаты исследований M. Kosiborod et al. (2005); G. Bellodi et al. (1989); S.E. Capes et al. (2000); K. Foo et al. (2003); K. Iwakura et al. (2003); SPRINT (1993); J.K. Madsen et al. (1986); K.H. Mak et al. (1993); REGICOR (2002); ICONS (2002); USIC (2000); LAMBDA (2005) и многих других. Например, обращают на себя внимание результаты крупного ретроспективного исследования M. Kosiborod et al. (2005), включившего более 140 тыс. пожилых больных с ИМ. В нем было показано, что в зависимости от степени повышения уровня глюкозы в крови гипергликемия обусловливает от 13 до 77% повышения риска смерти в первые 30 сут и от 7 до 46% – в первый год после перенесенного инфаркта. Это увеличение риска было независимым от других факторов, таких как ранее перенесенный ИМ, наличие сердечной недостаточности, повышенные уровни креатинина, креатинфосфокиназы, низкая фракция выброса и др. При этом интересно, что увеличение 30-дневной летальности было более существенным у больных с гипергликемией без СД, чем у диабетиков; к тому же порог уровня гликемии, за которым начиналось возрастание риска, у недиабетиков был гораздо ниже, чем у больных СД. Эти данные подтверждаются многими другими авторами, в том числе в рандомизированных проспективных исследованиях. Например, в исследовании CREATE-ECLA (2005) 30-дневная летальность у больных с ИМ с подъемом ST значительно отличалась в зависимости от содержания глюкозы в крови и составляла 6,6% у тех, у кого гликемия находилась в пределах нижнего тертиля, и 14% у тех, у кого гликемия находилась в пределах верхнего тертиля. В рандомизированном контролируемом исследовании HI-5 (2006) подтвердилось неблагоприятное влияние гипергликемии на отдаленные исходы (оценивалась летальность в первые 6 мес после ИМ).

Также имеет значение, регистрировалась ли гипергликемия только во время госпитализации больного с ОКС или наблюдалась во время всего периода стационарного лечения. Персистирующая гипергликемия, как показывают некоторые исследования, имеет большее прогностическое значение, чем однократное определение повышения уровня глюкозы в крови в самом остром периоде (A.M. Svensson et al., 2005; M. Suleiman et al., 2005; CARDINAL, 2006) [1, 3].

Следует отметить, что гипергликемия у больных, не страдавших ранее СД, имеет гораздо большее прогностическое значение по сравнению с гипергликемией диабетиков, то есть указывает на более высокий риск. Это частично может объясняться тем, что у некоторых из таких пациентов гипергликемия сигнализирует о впервые возникшем (и нелеченном) СД, и, соответственно, автоматически относит их к категории больных высокого риска. Кроме того, наличие гипергликемии без указаний на то, что у пациента имеется диабет, редко становится поводом для агрессивного сахароснижающего лечения, прежде всего с помощью инсулинотерапии; в то время как гипергликемия при ОКС у диабетиков – четкое показание для интенсификации терапии, в том числе для перехода на инсулин даже у тех больных, которые ранее лечились только пероральными сахароснижающими препаратами. Наконец, следует учитывать, что для развития гипергликемии одного и того же уровня у лиц без хронических нарушений обмена веществ требуется гораздо более сильный стресс, чем у диабетиков; поэтому внезапное появление гипергликемии на фоне ОКС без предшествующего СД в анамнезе указывает на более выраженный стресс и на более высокий риск в целом.

Механизмы, определяющие такое неблагоприятное влияние гипергликемии на прогноз больных, на сегодняшний день окончательно не выяснены. Увеличение содержания глюкозы в крови без предшествующих хронических нарушений метаболизма и ассоциированных с ним проблем (инсулинорезистентности, атеросклероза, нарушений микроциркуляции и т.д.) воздействует на состояние сердечно-сосудистой системы иными путями, существенно отличающимися от механизмов поражения миокарда и сосудов при СД.

Возможно, полагают некоторые авторы, гипергликемия просто отражает уровень общего стресса организма, будучи обусловленной повышением катехоламинов и кортизола в крови. Вместе с тем, существует немало потенциальных механизмов, за счет которых даже острая гипергликемия может непосредственно оказывать неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему, прежде всего на сократительную функцию левого желудочка. Экспериментальные и некоторые клинические исследования демонстрировали, что повышенный уровень глюкозы в крови угнетает коллатеральное кровообращение, увеличивает размеры инфаркта, препятствует реализации феномена ишемического прекондиционирования, стимулирует апоптоз, способствует развитию оксидативного стресса и повреждению тканей кислородными радикалами и другими токсическими продуктами. С нарушением метаболизма глюкозы естественным образом связаны и нарушения обмена липидов – под действием «стрессовых» гормонов (катехоламинов, кортикостероидов) повышаются глюконеогенез в печени и липолиз, в связи с чем при гипергликемии происходит увеличение концентрации свободных жирных кислот, молочной кислоты, кетоновых тел, которые также могут оказывать определенное повреждающее действие. Вероятно, имеет значение и эндотелиальная дисфункция, хотя в полной мере патологические эффекты «острой» гипергликемии объяснить нарушениями микроциркуляции, как при СД, нельзя. Кроме того, некоторые исследования указывают на то, что гипергликемия ассоциирована с протромботическим состоянием.

Подробнее прямой повреждающий эффект гипергликемии и/или ассоциированных с ней патологических процессов на функцию миокарда еще предстоит изучить. Поэтому до сих пор обсуждается вопрос: является ли гипергликемия непосредственной причиной ухудшения прогноза пациента с ОКС или же только маркером более тяжелого течения заболевания. Многие авторы и сейчас склонны считать, что гипергликемия – это «эпифеномен», то есть вторичное явление, сопутствующее основным нарушениям и не оказывающее само по себе значительного влияния на течение патологии. Тем не менее, эксперты AHA сходятся во мнении, что пока не будет доказано обратное, следует расценивать гипергликемию как независимый повреждающий фактор при ОКС, хотя доказательная база по этому вопросу, бесспорно, оставляет желать лучшего.

Лечить или не лечить?

Казалось бы, ответ на этот вопрос однозначен – гипергликемия должна подлежать коррекции, вне зависимости от того, является ли она причиной неблагоприятных исходов сама по себе или же просто отражает более высокий риск, обусловленный выраженным стрессом организма. Однако доказательные данные несколько противоречивы.

AHA приводит сводную таблицу наиболее важных рандомизированных исследований, в которых изучалось влияние сахароснижающей терапии на уровень гликемии и исходы пациентов с ОКС. Согласно этим данным, только в одном исследовании – DIGAMI (1997), где участвовали больные с ИМ, госпитализированные либо с СД, либо с «острой» гипергликемией >200 мг/дл (>11,1 ммоль/л), – глюкозо-инсулиновые инфузии не только позволили существенно снизить гликемию по сравнению с контрольной группой (173 vs 210 мг/дл, или 9,6 vs 11,6 ммоль/л), но и отразились на уровне однолетней летальности (19 vs 26%, p=0,011). Уменьшение летальности в группе лучшего контроля уровня глюкозы в крови наблюдалось на протяжении всего периода наблюдения (3,4 года).

Однако уже в исследовании DIGAMI-2 (2005), в котором у таких же пациентов изучалось три разных режима лечения (глюкозо-инсулиновые инфузии первые 24 ч, далее инсулин подкожно на протяжении ≥3 мес; глюкозо инсулиновые инфузии первые 24 ч, далее обычная терапия; обычная терапия с самого начала), не было получено различий между тремя группами ни по успешности контроля гликемии, ни по исходам больных.

Исследование HI-5 (2006) было первым рандомизированным клиническим исследованием, в которое специально включили гипергликемических пациентов с ИМ, но без ранее диагностированного СД. В этом исследовании сравнивались интенсивная сахароснижающая терапия (декстрозо-инсулиновые инфузии) и обычная схема лечения. Как и в DIGAMI-2, между группами не было различий ни по достижению целевых уровней глюкозы в крови, ни по летальности (внутригоспитальной, а также на протяжении первых 3 и 6 мес), хотя в группе инсулинотерапии отмечалось статистически и клинически значимое уменьшение риска внутригоспитального развития сердечной недостаточности (12,7 vs 22,8%, p=0,04; абсолютное снижение риска – 10%) и повторного ИМ в ближайшие 3 мес (2,4 vs 6,1%, p=0,05; абсолютное снижение риска – 3,7%).

Обращает на себя внимание еще одно крупное рандомизированное исследование – CREATE-ECLA (2005). В нем сравнивалось влияние лечения глюкозо-инсулино-калиевой смесью (ГИК) и плацебо у больных с ИМ с подъемом ST (участвовали лица и с нормальными, и с повышенными при госпитализации уровнями гликемии). Оказалось, что на фоне применения ГИК у больных имели место даже более высокие, чем в контрольной группе, уровни глюкозы крови (155 vs 135 мг/дл, или 8,6 vs 7,5 ммоль/л), при этом не было отмечено различий между группами по величине 30-дневной летальности, по риску остановки сердца, развития кардиогенного шока, повторного ИМ.

Однако множество доказательных данных из более мелких и разноплановых исследований все же свидетельствуют, что адекватный контроль гликемии у больных с сердечно-сосудистыми катастрофами может благоприятно отражаться на прогнозе (если при этом не возрастает риск гипогликемических событий в связи с жесткими целевыми уровнями глюкозы в крови). Этот вопрос подлежит детальному изучению с четким планированием рандомизированных контролированных исследований. При этом необходимо разграничить пациентов с ранее диагностированным СД и гипергликемических больных без СД в анамнезе, поскольку исходы у этих двух категорий больных ОКС существенно различаются даже при одинаковой интенсивности сахароснижающей терапии.

Ведение больных с гипергликемией на фоне ОКС – практические рекомендации

На сегодняшний день нет практических руководств, предлагающих и четко обосновывающих оптимальную стратегию ведения пациентов с ОКС, у которых отмечено повышение уровня глюкозы в крови без предшествующего СД. M. Kosiborod et al. (2005) показали, что даже среди больных со значительной гипергликемией (>240 мг/дл, или >13,3 ммоль/л) в момент госпитализации по поводу ОКС 78% лиц с ранее диагностированным СД и 27% лиц без известного СД не получают сахароснижающего лечения. Но по большей части не известно, какая доля гипергликемических пациентов с ОКС получает адекватное лечение – следует полагать, что небольшая. Одной из причин этого является то, что врачи не располагают никакими практическими рекомендациями по ведению пациентов в такой клинической ситуации и действуют на свое усмотрение, и нередко коррекцией уровня гликемии либо пренебрегают, особенно на фоне активного реперфузионного лечения и/или реанимационных мероприятий, либо проводят ее слишком осторожно, опасаясь развития гипогликемии.

Поэтому AHA считает необходимым сделать некоторые практические выводы хотя бы на основании той доказательной базы, которая есть в настоящее время.

I. Прогностическая ценность

Наличие гипергликемии у пациента с ОКС, вне зависимости от того, страдает он СД или нет, необходимо расценивать как предиктор увеличенного риска, прежде всего – риска смерти пациента. Гипергликемия отражает повышенный риск смерти как во время стационарного лечения (в остром периоде ОКС), так и в отдаленные сроки (как минимум в течение года после перенесенного ОКС). Поэтому у всех пациентов с ОКС необходимо определять уровень глюкозы в крови при поступлении в стационар (уровень доказательности А) и тщательно мониторировать этот показатель во время пребывания больного в отделении интенсивной терапии (уровень доказательности В).

II. Диагностика и мониторинг

Интенсивный контроль гликемии целесообразен у всех больных со значительной гипергликемией (с содержанием глюкозы в плазме крови >180 мг/дл, или >10,0 ммоль/л) вне зависимости от наличия у них ранее диагностированного СД в анамнезе (уровень доказательности В), хотя может быть полезен и у лиц с менее выраженной гипергликемией (уровень доказательности С).

Для диагностики гипергликемии следует использовать методы, позволяющие непосредственно определить уровень глюкозы в крови. Содержание HbA1c в случае внезапного повышения гликемии на фоне стресса не имеет такой диагностической ценности, как при хроническом течении СД. Однако определение уровня HbA1c позволяет уточнить диагноз и исключить ранее возникший СД.

Учитывая то что показатель HbA1c у таких больных не дает необходимой диагностической информации, а обычные методы определения содержания глюкозы в крови недостаточно точны, тесты на уровень гликемии при ОКС рекомендуется проводить несколько раз на протяжении всего периода стационарного лечения. Показано неоднократное определение концентрации глюкозы – как в плазме крови, взятой из вены, так и в капиллярной крови, взятой из пальца; как натощак, так и в разные сроки после еды. Вместе с тем, не существует доказательных данных, подтверждающих целесообразность именно такой тактики или позволяющих определить оптимальный метод оценки уровня гликемии у больных, пребывающих на стационарном лечении по поводу ОКС.

Возможно, отмечают авторы соглашения [1], в будущем с этой целью будут использоваться приборы, осуществляющие постоянный мониторинг уровня глюкозы в крови.

III. Лечение

Сахароснижающее лечение при подтвержденной гипергликемии должно быть начато как можно раньше, но не в ущерб жизнеспасающим и доказательно обоснованным подходам к терапии ОКС (уровень доказательности С).

Точные целевые уровни гликемии при ОКС остаются неизвестными, однако до тех пор, пока не будут получены убедительные доказательные данные по этому поводу, AHA рекомендует считать таким целевым уровнем содержание глюкозы плазмы крови от 90 до 140 мг/дл (5,07,8 ммоль/л) при условии, что его достижение не чревато развитием гипогликемии (уровень доказательности С).

Неизвестно, имеет ли значение в коррекции гликемии при ОКС использование инсулина, однако некоторые данные (в том числе и результаты исследований DIGAMI-2, HI-5, CREATE-ECLA) указывают на то, что само по себе введение инсулина (без достижения нормогликемии) не улучшает прогноз per se. Однако внутривенное введение инсулина на сегодняшний день является наиболее эффективным методом контроля уровня глюкозы в крови у больных, пребывающих на лечении в отделении интенсивной терапии. Нормогликемия, достигнутая с помощью инфузионной инсулинотерапии, улучшает выживаемость больных с ОКС и уменьшает риск развития осложнений. При этом следует помнить о необходимости избегать гипогликемии – ее развитие крайне неблагоприятно сказывается на прогнозе (уровень доказательности В).

У пациентов, госпитализированных не в отделение интенсивной терапии, коррекция гипергликемии в остром периоде ОКС должна быть направлена на поддержание уровня глюкозы в плазме крови <180 мг/дл (<10,0 ммоль/л) и проводиться с помощью подкожных инъекций инсулина (уровень доказательности С).

Следует отметить, что, хотя большинство ученых сходятся во мнении о необходимости восстановления нормогликемии у больных с ОКС, до сих пор такие кардинальные меры по ведению гипергликемии на фоне ОКС не предлагались. В руководствах Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) по ведению больных с ИМ с подъемом ST (2003) [5] и по ведению больных с ОКС без подъема ST (2007) [6] вообще не выделяется такая проблема, как гипергликемия при ИМ у недиабетиков; даются лишь рекомендации по коррекции гликемии при ОКС у больных СД. ESC и Европейская ассоциация по изучению СД (European Association for the Study of Diabetes) в своих совместных рекомендациях по ведению диабета, предиабета и сердечно-сосудистых заболеваний (2007) [7] указывают, что жесткий контроль гликемии (с помощью инсулинотерапии) показан преимущественно пациентам, находящимся в критическом состоянии, и тем, кто подлежит кардиоваскулярному хирургическому вмешательству.

Рекомендации AHA в этом отношении более настойчивы. В руководстве AHA и Американского общества кардиологов (American College of Cardiology, ACC) по ведению больных с ОКС без подъема ST (2007) [8] отмечено, что при ОКС гипергликемия при поступлении больного в стационар является независимым предиктором повышения риска смерти в течение 1 года, но оптимальные подходы к ведению пациентов-недиабетиков в такой ситуации остаются неизвестными. Руководство [8] рекомендует снижать гликемию до целевого уровня <150 мг/дл (<8,3 ммоль/л) на протяжении первых 3 суток у больных, находящихся в критическом состоянии (например, тех, что пребывают на искусственной вентиляции легких или на парентеральном питании); по истечении первых 3 суток, а также с самого начала лечения у менее тяжелых пациентов предлагается более жесткий целевой уровень глюкозы в крови – 80-110 мг/дл (4,46,1 ммоль/л). Обновленное в 2007 г. руководство ACC/AHA по ведению больных с ИМ с подъемом ST [9] указывает на необходимость корригировать гликемию с помощью инфузий инсулина у всех больных в острейшем периоде (в первые 24-48 ч) ИМ, даже в неосложненных случаях; по истечении острейшего периода целесообразность жесткого контроля гликемии (с помощью инсулинотерапии) обосновывается только для диабетиков и лиц, находящихся в критическом состоянии.

Как видим, AHA в своем новом научном соглашении [1] теперь предлагает корригировать гликемию с помощью инсулинотерапии не только у таких категорий пациентов, как больные СД, лица в критическом состоянии и пациенты, которым показано оперативное вмешательство, но и у всех больных с ОКС и уровнем глюкозы крови выше 10,0 ммоль/л.

Кроме того, эксперты AHA считают, что всем пациентам с гипергликемией на фоне ОКС без предшествующего СД в анамнезе необходимо в дальнейшем провести обследование для оценки тяжести имеющихся метаболических нарушений (определение уровня гликемии натощак, HbA1c) (уровень доказательности В). Это обследование лучше всего проводить перед выпиской больного из стационара. В некоторых случаях после выписки целесообразно проведение теста на толерантность к глюкозе. Всем больным с ранее существовавшим или впервые диагностированным СД, а также с наличием подтвержденной инсулинорезистентности необходимо перед выпиской из стационара определить стратегию оптимального контроля гликемии в амбулаторных условиях (уровень доказательности С).

Для более точных рекомендаций необходимо проведение соответствующих рандомизированных клинических исследований. В научном соглашении [1] AHA призывает международные организации и национальные службы здравоохранения инициировать масштабные исследования, посвященные проблеме гипергликемии при ОКС.

Выводы

Таким образом, спонтанная гипергликемия, развившаяся в остром периоде ОКС, является независимым фактором риска смерти и развития осложнений. При этом, во-первых, она определяет риск неблагоприятных событий как в раннем периоде, так и в отдаленные сроки после ОКС; во-вторых, имеет большее прогностическое значение у больных, не страдающих СД, по сравнению с гипергликемией диабетиков.

Новое соглашение AHA [1] акцентирует внимание на высокой актуальности проблемы гипергликемии у пациентов, госпитализированных по поводу ОКС, и формулирует ряд рекомендаций, направленных на повышение настороженности врачей в отношении этого симптома. Диагностика, мониторинг и коррекция уровня гликемии должны быть обязательной составляющей стратегии ведения пациентов с ОКС.

Автор обзора Мария Коваль