Самым популярным антитромбоцитарным препаратом во всем мире является ацетилсалициловая кислота (АСК). Она широко используется для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, прочно зарекомендовав себя как эффективный и доступный препарат, оказывающий существенное влияние на заболеваемость и смертность кардиологических больных. В крупнейшем метаанализе Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1994) было доказано, что риск кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда и инсульта на фоне лечения АСК уменьшается на 25% по сравнению с плацебо. Эти данные стали основой для того, чтобы АСК заняла одно из важнейших мест в рутинных схемах лечения сердечно-сосудистых больных и стала считаться «золотым стандартом» антитромбоцитарной терапии.

Альтернативные антитромбоцитарные агенты до недавних пор рассматривались только как средства, вынужденно показанные при непереносимости АСК или развитии резистентности к ней. Однако ряд исследований последних лет все более отчетливо указывает на самостоятельную ценность таких препаратов в определенных клинических ситуациях – и в качестве альтернативы АСК, и в комбинации с ней.

Актуальность альтернативных антитромбоцитарных препаратов и схем лечения

Известные на сегодняшний день антиагреганты отличаются точками приложения и блокируют агрегацию тромбоцитов посредством разных механизмов действия. АСК блокирует циклооксигеназу, предотвращая образование тромбоксана А2; дипиридамол увеличивает концентрацию циклических нуклеотидов и влияет на концентрацию аденозиндифосфата (АДФ), тромбина, арахидоновой кислоты; производные тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрель) необратимо ингибируют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, блокируя аденозиновые рецепторы тромбоцитов; антагонисты гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов GP IIb/IIIa предотвращают образование межтромбоцитарных фибриногеновых мостиков.

Для многих из этих препаратов уже доказаны и продолжают изучаться их преимущества в конкретных клинических ситуациях, в том числе и по сравнению с АСК.

Однако наибольший интерес вызывают перспективы комбинирования различных антитромбоцитарных препаратов. Представления о том, что такие комбинации являются «средством отчаяния» и должны использоваться только в случае недостаточной эффективности монотерапии, на сегодняшний день устарели. Учитывая разные точки приложения и механизмы действия антиагрегантов, комбинации этих препаратов могут позволить достигать более быстрого и выраженного эффекта торможения агрегации тромбоцитов, при этом дозы действующих веществ могут быть уменьшены, что улучшит профиль безопасности используемой комбинации. А учитывая то, что одним из основных принципов оптимальной антитромбоцитарной терапии у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска является как можно более раннее начало как можно более эффективного угнетения агрегации тромбоцитов, использование комбинированного лечения с самого начала представляется весьма перспективной стратегией. Особенно важно это в связи с тем, что, несмотря на доказанную эффективность АСК, все же до 75% сосудистых событий возникают на фоне продолжающейся терапии АСК. Это дополнительно указывает на то, что потенциал антитромбоцитарной терапии не должен исчерпываться АСК.

Среди всех изучаемых вариантов сочетания антиагрегантов на сегодняшний день с большим отрывом лидирует комбинация АСК с клопидогрелем. Ее преимущества настолько значительны и сулят такие широкие возможности использования, что под все чаще употребляемым термином «двойная антитромбоцитарная терапия» (ДАТ) в абсолютном большинстве случаев по умолчанию понимают именно комбинацию АСК и клопидогреля.

ДАТ (АСК + клопидогрель): доказательная база

Доступные в настоящее время доказательные данные позволяют утверждать, что комбинация АСК и клопидогреля у большого числа кардиологических больных может обеспечить более высокую эффективность в предупреждении серьезных кардиоваскулярных событий, чем монотерапия АСК или каким-либо другим антиагрегантом. Кроме того, такая комбинация ассоциирована с благоприятным профилем безопасности. Особенно выраженными эти преимущества оказались у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), а также у пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), особенно после стентирования коронарных сосудов. В связи с этим на сегодняшний день ДАТ АСК и клопидогрелем составляет основу принципов ведения больных с ОКС и лиц, подвергающихся ЧКВ. Однако у пациентов низкого риска (например, при стабильном течении сердечно-сосудистого заболевания) такая комбинация не является оправданной в связи с тем, что потенциальные преимущества перекрываются риском геморрагических осложнений.

Ученые Калифорнийского университета (Лос-Анджелес, США) S. Eshaghian et al. (2007) проанализировали базы данных EMBASE, MEDLINE и Кокрановской библиотеки вплоть до конца 2006 года и представили обзор, посвященный роли клопидогреля в ведении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний [2]. Они, в частности, анализируют и комментируют доказательные данные, касающиеся преимуществ комбинации АСК + клопидогрель перед монотерапией АСК, а также клопидогрелем и другими вариантами антитромбоцитарной терапии.

На преимущества комбинации АСК + клопидогрель перед монотерапией АСК указывает целый ряд исследований, наибольшее значение из них имеют CURE (2001), CREDO (2002), CHARISMA (2006), CLARITY-TIMI 28 (2005), COMMIT/CCS-2 (2005). Во всех этих масштабных исследованиях изучались разные популяции пациентов и оценивались различные конечные точки. Авторы статьи [2] представили сборные данные по результатам этих исследований (таблица 1).

 

переглянути таблицю: в поточному вікні в новому вікні

Таблиця 1. Основные результаты рандомизированных клинических исследований, посвященных сравнению ДАТ (клопидогрель+АСК) с монотерапией АСК (по S. Eshaghian et al., 2007 [2])

Как показывает таблица 1, наибольшие преимущества применения ДАТ демонстрируют исследования с участием пациентов высокого риска (больные с ОКС с/без подъема ST или лица, у которых есть необходимость проведения ЧКВ).

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CURE [8] было первым крупным исследованием, в котором были четко показаны значительные преимущества ДАТ перед АСК при ОКС – дополнительная эффективность по снижению сердечно-сосудистого риска без статистически значимого увеличения частоты жизнеугрожающих геморрагических осложнений. В CURE участвовали больные с ОКС без подъема сегмента ST, которые принимали АСК или ДАТ (АСК + клопидогрель) на протяжении 3-12 мес. По результатам исследования оказалось, что частота комбинированной конечной точки (кардиоваскулярная смерть + нефатальный ИМ + инсульт) в группе ДАТ была достоверно ниже, чем на фоне приема АСК (9,3 vs 11,4%, p<0,001) (таблица 1). Такие же результаты были получены и для вторичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть + нефатальный ИМ + инсульт + рефрактерная ишемия миокарда) – 16,5% в группе ДАТ vs 18,8% в группе АСК (p<0,001). Количество случаев развития застойной сердечной недостаточности, а также появления потребности в проведении реваскуляризации также было достоверно ниже в группе ДАТ. И хотя в целом риск геморрагических осложнений, на фоне приема ДАТ был несколько выше, чем в группе АСК (3,7 vs 2,7%, p=0,001), статистически значимой разницы по частоте жизнеугрожающих геморрагий, в том числе геморрагических инсультов, обнаружено не было (2,1 vs 1,8%, p=0,13).

Исследование CREDO [9] было спланировано с целью оценить эффективность и безопасность длительного лечения ДАТ у больных с ОКС, которым проведено ЧКВ, а также определить преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля перед ЧКВ. После рандомизации пациенты группы ДАТ получали в дополнение к АСК нагрузочную дозу клопидогреля (300 мг) за 3-24 ч до вмешательства, а после ЧКВ на протяжении года принимали комбинацию АСК и клопидогреля (стандартная суточная доза 75 мг). По результатам CREDO оказалось, что через 12 мес лечения частота комбинированной конечной точки (смерть + ИМ + инсульт) в группе ДАТ достоверно уменьшалась на 26,9% по сравнению с группой контроля (8,4 vs 11,5%) (таблица 1). Кроме того, были обнаружены преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля не менее чем за 6 ч до ЧКВ (относительное уменьшение риска смерти, ИМ и необходимости в ургентной реваскуляризации в течение 28 сут составило 38,6%), однако у лиц, которым нагрузочная доза клопидогреля назначалась менее чем за 6 ч перед вмешательством, ранние исходы не отличались от контрольной группы.

При этом риск геморрагических осложнений за 12 мес исследования хотя и незначительно возрастал в группе ДАТ, эти данные не имели статистической значимости (8,8 vs 6,7%, p=0,07).

На основании результатов CREDO была определена оптимальная длительность ДАТ после ЧКВ (на протяжении как минимум года), а также подтверждена необходимость использования нагрузочных доз клопидогреля перед вмешательством, что стало основанием для соответствующих рекомендаций в современных руководствах по лечению ОКС [3-6]. До этого клопидогрель в дополнение к АСК использовался не более 2-4 нед после ЧКВ.

По таблице 1 видно, что самые большие преимущества применения ДАТ были получены в исследовании CLARITY-TIMI 28 [10], где пациентам с ИМ с подъемом ST антитромбоцитарная терапия назначалась на фоне тромболизиса. Авторы статьи [2] объясняют такие результаты тем, что важную роль сыграл тщательный отбор пациентов для тромболитического лечения, то есть предварительное исключение лиц с высоким риском кровотечений. В исследовании CLARITY-TIMI 28 и АСК, и клопидогрель использовались сначала в нагрузочных дозах (150-325 мг и 300 мг соответственно), затем в стандартных суточных дозах (75-162 мг и 75 мг соответственно) на протяжении 8 сут после ИМ. Риск развития событий первичной конечной точки (смерть, повторный ИМ или окклюзия инфарктсвязанной артерии) к 8-м суткам исследования был существенно и достоверно ниже в группе ДАТ по сравнению с монотерапией АСК (14,9 vs 21,7%, p<0,001); относительное уменьшение риска на фоне приема ДАТ составило 36% (таблица 1). Кроме того, ДАТ обусловила преимущества по влиянию на комбинированную вторичную конечную точку (кардиоваскулярная смерть + повторный ИМ + рецидивирующая ишемия миокарда, требующая экстренной реваскуляризации): риск этих событий на 30-е сутки исследования в группе ДАТ был на 20% ниже, чем на фоне приема АСК (11,6 vs 14,1%, p=0,03). При этом риск серьезных геморрагических осложнений, в том числе внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался.

Одновременно с CLARITY-TIMI 28 проводилось еще одно более масштабное исследование, в котором также рассматривались преимущества ДАТ перед монотерапией АСК у больных с ИМ с подъемом ST, – COMMIT/CCS-2 [11]. В нем приняли участие более 45 тыс. пациентов. Та ветвь исследования, которая была посвящена изучению эффективности и безопасности ДАТ по сравнению с АСК, по дизайну несколько отличалась от дизайна CLARITY-TIMI 28: в COMMIT/CCS-2 не использовались нагрузочные дозы препаратов, а тромболизис был проведен примерно половине больных. Этим, по всей видимости, объясняются более скромные преимущества ДАТ, полученные в COMMIT/CCS-2. По результатам исследования риск развития событий комбинированной первичной конечной точки (смерть + ИМ + инсульт) к 28-м суткам исследования уменьшился на фоне ДАТ на 9% по сравнению с терапией АСК (9,2 vs 10,1%, p=0,002) (таблица 1). При этом пациенты, которым был проведен тромболизис, получили от ДАТ больше преимуществ: частота первичной конечной точки в группах ДАТ и АСК у них составляла 8,8 vs 9,9% соответственно). На фоне приема ДАТ статистически значимо снизился также риск вторичной конечной точки (смерти от любых причин) – 7,5 vs 8,1% (p=0,03), относительное снижение риска составило 7% по сравнению с монотерапией АСК. При этом риск серьезных геморрагических осложнений, в том числе фатальных геморрагий и внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался – ни у всех пациентов в целом, ни в подгруппах высокого риска (у больных старше 70 лет; у пациентов, получавших тромболизис).

Таким образом, исследование COMMIT/CCS-2 на большой когорте больных с ИМ с подъемом ST продемонстрировало явные преимущества ДАТ (АСК + клопидогрель) по сравнению с монотерапией АСК – как более высокую эффективность в предупреждении сердечно-сосудистых событий и смерти, так и сравнимую безопасность. Совокупный анализ данных, полученных в исследованиях CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2, позволяет также сделать выводы о важности использования нагрузочных доз АСК и клопидогреля и о том, что пациенты, получающие тромболитическую терапию, имеют больше преимуществ от ДАТ.

Наконец, важным для понимания значимости ДАТ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний стало крупное исследование CHARISMA [12]. В этом исследовании в отличие от вышеперечисленных изучалась популяция пациентов с широким спектром сердечно-сосудистых рисков. Участники были распределены на две основные подгруппы: в одну из них включались лица с уже имеющейся кардиоваскулярной патологией (документированные ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная патология и/или облитерирующий атеросклероз нижних конечностей), в другую – лица без известных сердечно-сосудистых заболеваний, но с множественными факторами риска атеротромбоза. Первая подгруппа, соответственно, называлась симптомной, или группой вторичной профилактики атеротромботических событий; вторая – бессимптомной, или группой первичной профилактики. Средняя длительность наблюдения в этом исследовании также была выше, чем в CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2: медиана продолжительности наблюдения в CHARISMA составила 28 мес.

По результатам исследования, частота первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть + ИМ + инсульт) составила 7,3% в группе монотерапии АСК и 6,8% в группе ДАТ (уменьшение относительного риска – 7,1%; p=0,22) (таблица 1). При этом зарегистрирована значительная разница в эффективности между симптомной и бессимптомной подгруппами. В симптомной подгруппе больных ДАТ продемонстрировала явные преимущества: частота первичной конечной точки была 6,9% на фоне приема ДАТ и 7,9% в группе монотерапии АСК (относительное уменьшение риска – 12,5%; p=0,046). Частота вторичной конечной точки (госпитализация по поводу ишемических событий) также была ниже в группе ДАТ (16,7 vs 17,9%; p=0,04). Риск тяжелых геморрагических осложнений на фоне приема ДАТ при этом возрос по сравнению с АСК (1,7 vs 1,3%, p=0,09), однако в подгруппе симптомных пациентов этот показатель не имел статистически значимых отличий на фоне приема ДАТ и монотерапии АСК.

Таким образом, исследование CHARISMA продемонстрировало, что у больных с множественными факторами кардиоваскулярного риска, но без установленных сердечно-сосудистых заболеваний, то есть в качестве средства первичной профилактики, ДАТ нецелесообразна в связи с отсутствием значимых отличий в эффективности и одновременным возрастанием риска геморрагических осложнений. Однако в исследовании было доказано превосходство ДАТ над монотерапией АСК у больных с установленной (клинически манифестной) кардиоваскулярной патологией при отсутствии статистически значимых отличий в частоте тяжелых кровотечений.

Таким образом, у больных высокого кардиоваскулярного риска (при клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваниях, а особенно при ОКС или при необходимости проведения ЧКВ), ДАТ (АСК + клопидогрель) оказывается достоверно эффективнее, чем монотерапия АСК, в предупреждении сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульта) и смерти.

Представляется логичным также сравнить две похожие комбинации – АСК + клопидогрель и АСК + тиклопидин. Метаанализ нескольких исследований, посвященных сравнению этих двух комбинаций у пациентов, которым были установлены коронарные стенты, показал, что применение тиклопидина в сочетании с АСК является столь же эффективным в предупреждении кардиоваскулярных событий, как комбинация АСК + клопидогрель, однако обусловливает большее количество побочных эффектов (D.L. Bhatt et al., 2002). Кроме того, следует учитывать, что тиклопидин, хотя и дешевле клопидогреля, отличается худшим профилем безопасности (в частности, вызывает гематологические осложнения – нейтропению), меньшим удобством применения (обычно он назначается 2 раза в сутки), а также медленным началом действия, что делает его применение в экстренных ситуациях нецелесообразным. В этом отношении клопидогрель, разумеется, более предпочтителен как для ургентной помощи, так и для длительной терапии, особенно как составляющая комбинированного лечения.

ДАТ (АСК + клопидогрель): практические рекомендации

ДАТ при ЧКВ

Согласно недавно обновленным рекомендациям ACC/AHA/SCAI по ЧКВ (2007) [3] пациенты, которым необходимо проведение ЧКВ, должны предварительно получить нагрузочную дозу клопидогреля – для большинства больных 600 мг, а для тех пациентов, у которых ЧКВ проводится в пределах от 12 до 24 часов после полученной тромболитической терапии, может быть целесообразной нагрузочная доза 300 мг. После процедуры ЧКВ при отсутствии противопоказаний (резистентности к АСК, непереносимости АСК и/или клопидогреля, повышенного риска геморрагических осложнений), таким больным рекомендована ДАТ: АСК (162-325 мг/сут) и клопидогрель (75 мг/сут) ежедневно на протяжении как минимум 1 мес после ЧКВ с использованием металлического стента; не менее 3 мес – после ЧКВ с использованием стента, выделяющего сиролимус; не менее 6 мес – после ЧКВ с использованием стента, выделяющего паклитаксел [3].

Исследования относительно максимальной длительности такой комбинированной терапии продолжаются, однако есть основания полагать, что ДАТ после установки стента может использоваться достаточно долго, особенно у лиц с низким риском геморрагических осложнений. Это обусловлено необходимостью предупредить поздние тромбозы стентов, которые представляют собой серьезную угрозу для лиц, перенесших ЧКВ, даже через несколько месяцев после стентирования.

 

ДАТ при ИМ с подъемом ST

Учитывая результаты исследований COMMIT/CCS-2 и CLARITY-TIMI 28, ДАТ сегодня рекомендуется также и при консервативной терапии ОКС. По этому поводу в руководство ACC/AHA по ведению больных с ИМ с подъемом ST в 2008 г. добавлены новые рекомендации [4].

Согласно этим обновлениям пациенты с ИМ с подъемом ST в дополнение к АСК также должны ежедневно получать 75 мг клопидогреля перорально, вне зависимости от того, проводится ли им тромболитическая терапия с целью реперфузии или нет (класс рекомендаций I, уровень доказательности A). Кроме того, пациентам моложе 75 лет целесообразно назначение нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг перорально (данных о целесообразности такой тактики у лиц в возрасте 75 лет и старше на сегодняшний день пока нет). ДАТ АСК и клопидогрелем у больных с ИМ с подъемом ST должна продолжаться не менее 14 дней, а оптимальной считается длительная (например, на протяжении года) комбинированная терапия этими двумя антиагрегантами. Данных о максимальной продолжительности ДАТ в этой клинической ситуации на сегодняшний день также пока нет. При необходимости проведения операции аортокоронарного шунтирования клопидогрель должен быть отменен за 5 сут до вмешательства (желательно за 7 сут), за исключением случаев, когда срочность реваскуляризации перевешивает риск геморрагических осложнений [4].

Обновленное руководство ESC по ведению больных с ИМ с подъемом ST ожидается в конце 2008 г. По всей видимости, оно включит такие же новые рекомендации по поводу антитромбоцитарной терапии, как руководство ACC/AHA.

 

ДАТ при нестабильной стенокардии и ИМ без подъема ST

Последние данные по комбинированной антитромбоцитарной терапии были включены в обновления 2007 г. как американского, так и европейского руководств по ведению больных с ОКС без подъема ST [5, 6]. В обоих документах предписываются примерно одинаковые подходы.

Согласно этим рекомендациям пациенты с нестабильной стенокардией или ИМ без подъема ST в дополнение к АСК (75-100 мг) также должны ежедневно получать 75 мг клопидогреля перорально (класс рекомендаций I, уровень доказательности A). Рекомендуется назначение нагрузочных доз для обоих антиагрегантов: для АСК – 160-325 мг, для клопидогреля – 300 мг. ДАТ АСК и клопидогрелем у больных с ОКС без подъема ST может продолжаться до 12 мес. При необходимости проведения операции аортокоронарного шунтирования клопидогрель должен быть отменен за 5 сут до вмешательства, если возможно [5, 6].

 

ДАТ в других клинических ситуациях

Исследование CHARISMA продемонстрировало, что ДАТ перспективна не только у больных ОКС, но и у пациентов с другими клинически манифестными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей). Однако следует отметить, что у лиц с факторами риска, но без известных кардиоваскулярных заболеваний, применение ДАТ не оправдано. Кроме того, по последним данным, эта комбинация не должна использоваться для вторичной профилактики цереброваскулярных событий у лиц с инсультом или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе, хотя как монотерапия АСК, так и монотерапия клопидогрелем являются приоритетными стратегиями лечения таких больных [1].

Заключение

Таким образом, двойная антитромбоцитарная терапия АСК и клопидогрелем доказала свою эффективность и безопасность в предупреждении тромбозов стентов коронарных сосудов, а также обеспечивает существенные клинические преимущества перед монотерапией АСК в случае ОКС, вне зависимости от того, отмечается ли у больного подъем сегмента ST или нет, а также от того, проводится ли пациенту тромболитическая терапия или нет. Главный принцип ДАТ в таких клинических ситуациях состоит в как можно более раннем назначении обоих антитромбоцитарных агентов (или их фиксированной комбинации) с использованием нагрузочных доз клопидогреля или обоих препаратов, если это показано. Поддерживающая терапия ДАТ (АСК + клопидогрель) должна быть постоянной и продолжаться достаточное количество времени. Оптимальная продолжительность лечения ДАТ определяется конкретной клинической ситуацией. Эти принципы ДАТ сформулированы на основе убедительных доказательных данных, основанных на результатах масштабных клинических исследований, и включены во все авторитетные международные руководства последних лет.

Автор обзора Мария Коваль