Регулирование уровня артериального давления (АД) – сложный биологический процесс, в котором принимают участие различные органы и системы (сердечно-сосудистая, центральная нервная система, почки, эндокринные механизмы). Особую роль в этом процессе играют почки, контролирующие объем и распределение циркулирующей жидкости в организме, а также активно влияющие на тонус сосудов. Поэтому заболевания почек, как правило, существенно отражаются на контроле АД, способствуя развитию или усугублению артериальной гипертензии (АГ).

С другой стороны, почки крайне чувствительны к патологии сердечно-сосудистой системы. Кардиоваскулярные заболевания системного характера (прежде всего АГ) способствуют значительному ухудшению функции почек как важнейших органов-мишеней (что, в свою очередь, дополнительно ухудшает контроль АД, замыкая порочный круг), а впоследствии приводят и к органическим изменениям, на конечной стадии которых формируется хроническая почечная недостаточность. Таким образом, между почками и контролем АГ существуют тесные взаимосвязи, хорошо описанные в литературе. Известна также зависимость между сахарным диабетом (СД), почками и сердечно-сосудистой патологией. Наиболее частыми причинами прогрессирующего нарушения функции почек являются именно АГ и СД, с которыми в совокупности связано около двух третей всех новых случаев терминальной почечной недостаточности.

Солидная доказательная база подтверждает, что своевременное выявление поражения почек при АГ и/или СД и использование нефропротективных подходов в схеме лечения таких больных улучшает прогноз, снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, равно как и отдаляет момент развития необратимых изменений почечной ткани и последующей почечной недостаточности.

Таким образом, особое значение для клинической практики имеет стратегия как можно более раннего распознавания признаков нарушений функции почек, а также изучение возможных методов нефропротекции, которая на стадии функциональных изменений (без серьезного органического поражения) максимально эффективна и способна не только замедлить, но и приостановить патологический процесс в почках или даже способствовать его обратному развитию.

В связи с этим мы хотели бы обратить внимание наших читателей на статью «Microalbuminuria Screening in Patients With Hypertension: Recommendations for Clinical Practice», опубликованную в одном из последних выпусков International Journal of Clinical Practice [1]. Автор статьи – профессор, доктор медицины Massimo Volpe, работающий в университете La Sapienza и госпитале Sant’Andrea в Риме (Италия). Краткий обзор наиболее интересных положений этой публикации предлагаем вашему вниманию.

Микроальбуминурия: актуальность проблемы

Микроальбуминурия является важнейшим ранним признаком поражения почек, отражающим начальные стадии патологии сосудов (эндотелиальной дисфункции, атеросклероза), и неизменно коррелирует с увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Как показывают клинические исследования, уже самые небольшие уровни повышения экскреции альбумина с мочой четко ассоциируются со значительным возрастанием риска кардиоваскулярных событий, в том числе фатальных, а прогрессирующее со временем увеличение уровня микроальбуминурии однозначно указывает на ухудшение состояния сосудов и, соответственно, обусловливает дополнительное повышение риска. В связи с этим микроальбуминурия признана независимым фактором сердечно-сосудистого риска и наиболее ранним (доклиническим) признаком поражения таких уязвимых органов-мишеней, как почки.

Еще в 1999 г. Всемирная организация здравоохранения определила микроальбуминурию как один из компонентов метаболического синдрома, что отражало существенный вклад этого фактора риска в кардиоваскулярную заболеваемость и смертность у больных СД. В соответствии с этим изменилось и определение метаболического синдрома. Эксперты ВОЗ рекомендовали ежегодно определять экскрецию альбумина с мочой у больных СД 1 типа старше 12-15 лет через 5 лет после начала заболевания и у всех больных СД 2 типа не старше 70 лет. Однако вскоре стало ясно, что микроальбуминурия встречается не только при диабетической нефропатии, она является чувствительным и ранним предиктором кардиоваскулярного риска в целом у пациентов с АГ вне зависимости от наличия СД или прежде существующей патологии почек.

Микроальбуминурия – следствие повышенной потери альбумина из плазмы крови через эндотелий и потому определяется как четкий маркер развития системной эндотелиальной дисфункции. Это подтверждается тем, что наличие микроальбуминурии, как правило, коррелирует с появлением признаков эндотелиальной дисфункции при проведении теста эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии (C.D. Stehouwer et al., исследование Hoorn, 2004). А эндотелиальная дисфункция характерна для ранних стадий развития атеросклероза и непосредственно связана с повышением сердечно-сосудистого риска.

Микроальбуминурия достаточно просто диагностируется. Имеющиеся в нашем распоряжении методы выявления микроальбуминурии чувствительны, надежны и применимы в рутинной медицинской практике. Учитывая значительную вариабельность экскреции белка с мочой (например, альбуминурия возрастает при повышенном потреблении белков с пищей, после тяжелой физической нагрузки, в некоторых других ситуациях, зависит от пола и расы, сопутствующих заболеваний), диагностическое значение имеет не однократное определение микроальбуминурии, а не менее чем в двух из трех последовательных анализах мочи, выполненных за 3-6 месяцев [10]. Важно, что тест на микроальбуминурию не должен проводиться на фоне инфекции, лихорадки, воспаления неинфекционного генеза, после интенсивной физической нагрузки, продолжительного пребывания в вертикальном положении.

Под микроальбуминурией в настоящее время понимается уровень экскреции альбумина с мочой от 30 до 300 мг/сут (или от 20 до 200 мкг/мин). В европейских странах для определения потерь белка с мочой также нередко используют величину отношения альбумин/креатинин в моче – на микроальбуминурию указывают цифры 2,5-30 мг/ммоль у мужчин и 3,5-30 мг/ммоль у женщин (нижний предел этого отношения у женщин отличается в связи с более низким уровнем экскреции креатинина) [2]. Тем не менее, имеются свидетельства тому, что даже еще более низкие уровни экскреции альбумина с мочой также указывают на повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и/или кардиоваскулярной смерти (например, по данным исследования Copenhagen City Heart-3, см. ниже).

Определение альбумина в моче – дешевле, чем подсчет соотношения альбумин/креатинин, однако в первом случае чаще встречаются ложноположительные и ложноотрицательные результаты, что зависит от степени концентрации растворенных веществ в моче (например, могут быть ложноотрицательные результаты при повышенной гидратации и ложноположительные при обезвоживании).

На сегодняшний день точно не известно, насколько часто микроальбуминурия встречается в общей популяции и у отдельных категорий больных. По некоторым данным распространенность микроальбуминурии в общей популяции колеблется от 5 до 15% (S.M. Haffner et al., 1990; E. Ritz et al., 1994; R. Bigazzi et al., 1998), хотя для окончательного уточнения этого вопроса требуется специально организованное масштабное исследование. Однако имеются доказательства, что ряд заболеваний и факторов риска существенно увеличивают риск микроальбуминурии.

Наиболее значимыми патологиями, обусловливающими нарушение экскреции белка с мочой, являются АГ и СД – именно эти заболевания наиболее опасны для поражения почек как органов-мишеней. В связи с этим особую тревогу вызывают высокая распространенность как АГ, так и СД, а также плохой контроль как АД, так и гликемии у соответствующих больных. Автор статьи [1] приводит ряд доказательных данных, указывающих на распространенность микроальбуминурии на фоне АГ и СД.

Известно, что АГ является весьма распространенным заболеванием. Согласно отчету American Heart Association за 2008 г. [11] у каждого третьего взрослого человека отмечается повышенное АД. При этом приблизительно у 30-40% всех больных АГ наблюдается микроальбуминурия, вероятность наличия которой определяется продолжительностью и степенью тяжести гипертензии (P. Bramlage et al., 2007). Имеются данные, указывающие на еще большую распространенность микроальбуминурии у больных АГ (до 72%); по всей видимости, это зависит от длительности и тяжести АГ, а также наличия сопутствующих заболеваний и других факторов риска. Особенно высок риск поражения почек при плохом контроле АД (например, при АГ, резистентной к лечению, или вследствие других причин). Об этом свидетельствует недавно завершившееся масштабное международное исследование i-SEARCH (2007), в котором приняли участие около 22 тыс. больных из 1750 центров. Согласно предварительным результатам исследования микроальбуминурия встречалась у большинства пациентов с АГ – от 53 до 71%, при этом самые высокие уровни экскреции белка с мочой регистрировались при неконтролируемой АГ.

Кроме АГ, микроальбуминурия тесно связана с СД, темпы заболеваемости которым постоянно возрастают во всем мире, что вызвало обеспокоенность не только ВОЗ, но и ООН. Распространенность микроальбуминурии у больных диабетом примерно такая же, как при АГ: по данным различных исследователей, она встречается у 10-40% больных СД 1 типа и у 15-40% – СД 2 типа. По результатам недавнего обсервационного исследования P. Bramlage et al. (2007) с общим числом участников более 39 тыс. распространенность микроальбуминурии при СД составляла около 33%, несколько возрастая на фоне сопутствующей АГ (до 35%), а также при наличии макро и/или микрососудистых осложнений (до 38-39%). При этом риск развития микроальбуминурии возрастает с увеличением длительности заболевания. В известном британском исследовании UKPDS микроальбуминурия выявлялась у 12% больных с впервые выявленным СД 2 типа и почти у 30% с длительностью заболевания более 12 лет. По приблизительным подсчетам частота новых случаев микроальбуминурии у больных СД колеблется от 1 до 3% в год.

Кроме того, микроальбуминурия ассоциирована с рядом дополнительных факторов риска – ожирением (особенно по центральному типу), курением, синдромом инсулинорезистентности, гипертрофией левого желудочка (ЛЖ), дисфункцией ЛЖ, повышенным уровнем С-реактивного протеина, дислипидемией. Из немодифицируемых факторов риска микроальбуминурии следует назвать мужской пол и пожилой возраст.

При сочетании различных факторов риска, особенно на фоне АГ и/или СД, вероятность нарушения функции почек еще больше возрастает. Так, в исследовании P. Valensi et al. (1996) изучалась распространенность микроальбуминурии у больных, страдающих ожирением (при отсутствии СД и патологии почек). Оказалось, что уровень суточной экскреции альбумина у таких пациентов в среднем был гораздо выше, чем у лиц с нормальной массой тела. И если у больных с ожирением микроальбуминурия встречалась в 12,1% случаев, то при сочетании ожирения с АГ ее распространенность возрастала до 19,2%.

В центре внимания автора статьи [1] находятся вопросы целесообразности проведения скрининга на микроальбуминурию. Учитывая то, какую огромную социальную, медицинскую и финансовую ношу представляют собой сердечно-сосудистые заболевания для общества, раннее выявление одного из наиболее важных предикторов кардиоваскулярной заболеваемости и смертности поможет существенно облегчить нагрузку на здравоохранение. Профессор M. Volpe провел большую работу по сбору и анализу доказательных данных, убедительно подтверждающих исключительную важность этого показателя, прежде всего в контексте поражения почек при АГ. Для подбора необходимых материалов автор использовал публикации, представленные в базе данных Medline.

Микроальбуминурия как независимый фактор кардиоваскулярного риска

Многочисленные экспериментальные, клинические и эпидемиологические исследования указывают на то, что микроальбуминурия является одним из важнейших независимых факторов риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, а также смерти от них.

Так, в 10-летнем проспективном исследовании J.S. Jensen et al. (2000) наличие микроальбуминурии у лиц с АГ было предиктором развития ишемической болезни сердца. В одном из субисследований LIFE (K. Wachtell et al., 2002) было показано, что повышенная экскреция белка с мочой четко ассоциирована с гипертрофией ЛЖ (подтвержденной электрокардиографически), причем независимо от возраста, пола, расы, уровня АД, наличия СД, приверженности к курению, содержания креатинина в сыворотке крови. Подобные данные были получены и в другом субисследовании LIFE (M.H. Olsen et al., 2004), где гипертрофия ЛЖ оценивалась с помощью эхокардиографии. Согласно этому субисследованию повышенный уровень соотношения альбумин/креатинин коррелировал с увеличением частоты развития сердечно-сосудистых событий (кардиоваскулярной смерти, нефатальных инсульта, инфаркта миокарда).

Исследование HOPE показало, что повышение соотношения альбумин/креатинин в моче на каждые 0,4 мг/ммоль выше нормы увеличивает риск серьезных сердечно-сосудистых событий на 5,9%.

Кроме того, в исследовании DIABHYCAR (the type 2 DIABetes, HYpertension, microalbuminuria or proteinuria, CArdiovascular events and Ramipril study, 2003) достоверно продемонстрировано, что микроальбуминурия повышает риск развития сердечной недостаточности.

Прогностическая ценность микроальбуминурии для определения повышенного сердечно-сосудистого риска была подтверждена также результатами крупного популяционного исследования H.L. Hillege et al. (2002). Это исследование примечательно тем, что в нем принимали участие в основном здоровые лица. Таким образом, на примере этого исследования можно представить ценность скрининга на микроальбуминурию: обнаружение повышенного уровня экскреции белка с мочой у здорового человека дает возможность определить ранние стадии поражения сосудов атеросклеротическим процессом и выделить группы риска. Подобные результаты были получены и в масштабном проспективном исследовании EPIC-Norfolk (European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk study, 2004), в котором участвовало более 23 тыс. пациентов. По результатам этого исследования наличие микроальбуминурии отчетливо указывало на повышенный риск инсульта.

Любопытно, что тесную взаимосвязь между микроальбуминурией и сердечно-сосудистой заболеваемостью удавалось обнаружить даже при очень низких показателях экскреции белка с мочой. Так, в исследовании Copenhagen City Heart-3 (K. Klausen et al., 2004) риск ишемической болезни сердца и сердечно-сосудистой смерти повышался (причем независимо от наличия АГ, СД и патологии почек) уже при уровне альбуминурии >4,8 мкг/мин, что значительно меньше общепринятого нижнего порога для диагностирования микроальбуминурии (20 мкг/мин).

Автор статьи [1] приводит также целый ряд других доказательных данных, указывающих на исключительную важность микроальбуминурии как независимого фактора риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Скрининг на микроальбуминурию

Таким образом, приведенные выше доказательства уникального значения микроальбуминурии как предиктора кардиоваскулярных событий наводят на мысль о том, что регулярные тесты на уровень экскреции белка с мочой целесообразны для более широких слоев населения. Причем это должно быть количественное определение альбумина в моче, для того чтобы оценить не только наличие риска, но и его степень, а также прогрессирование поражения почек со временем и, соответственно, увеличение сердечно-сосудистого риска. Это позволит как можно раньше (на стадии, когда отсутствуют какие-либо клинические проявления заболевания) диагностировать начальные стадии атеросклероза, начать необходимое лечение и замедлить прогрессирование патологии.

Скрининг на микроальбуминурию автор статьи [1] считает чувствительным, надежным и доступным методом для оценки риска как патологии почек, так и сердечно-сосудистых заболеваний. Именно поэтому в современных клинических рекомендациях декларируется необходимость проведения этого теста. В 7-м докладе Национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению АГ (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, JNC-7, 2003) рекомендуется проводить ежегодный скрининг на микроальбуминурию всем больным АГ высокого риска, а в первую очередь – страдающим СД или патологией почек [7]. В последнем обновлении (2007) рекомендаций Европейского общества по изучению гипертензии (European Society of Hypertension, ESH) и Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) по ведению АГ указывается, что скрининг на микроальбуминурию требуется вообще всем пациентам, имеющим повышенное АД [8]. Согласно стандартам Американской ассоциации по борьбе с диабетом (American Diabetes Association, ADA, 2008), касающихся ведения СД, скрининг на микроальбуминурию является ежегодным рекомендованным тестом для всех больных диабетом [10].

Учитывая результаты исследования Copenhagen City Heart-3, о котором шла речь выше, возможно, в ближайшем будущем будет уменьшен нижний порог определения микроальбуминурии. Если возрастание сердечно-сосудистого риска отмечается уже при уровне альбумина в моче свыше 4,8 мкг/мин, то, по всей видимости, следует учитывать это и при скрининге на микроальбуминурию. Однако на сегодняшний день этот вопрос требует дополнительного изучения. Если будет подтверждено, что пациенты с уровнем альбумина в моче от 5 до 20 мкг/мин также имеют повышенный риск кардиоваскулярных событий и могут получить преимущества от раннего лечения, нормативы для определения микроальбуминурии будут пересмотрены. Конечно, это повлечет за собой необходимость использования более точных и дорогостоящих методов диагностики, что может затруднить организацию скрининга среди широких слоев населения.

Подходы к лечению

Терапия, направленная на устранение микроальбуминурии, остановку или замедление ее прогрессирования, способствует снижению совокупного сердечно-сосудистого риска и улучшает прогноз пациента.

Какие на сегодняшний день существуют подходы к лечению больного, у которого обнаружена микроальбуминурия? В статье M. Volpe [1] в центре внимания находятся вопросы лечения ранних стадий поражения почек при АГ.

Если речь идет о микроальбуминурии на фоне АГ, то в первую очередь необходимо откорректировать антигипертензивную терапию, чтобы обеспечить полный контроль АД ниже целевых цифр. Успешное лечение гипертензии само по себе уменьшает риск поражения почек. Интересно, что в исследованиях J.M. Pascual et al. (2005), IDNT (2005) было показано, что уменьшению микроальбуминурии способствует снижение систолического АД, но не диастолического.

Кроме того, самостоятельное значение в нефропротекции, в том числе в устранении (уменьшении) протеинурии, имеют значение антигипертензивные препараты, ингибирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II). Применение этих препаратов приводит к существенному улучшению функции почек как на фоне АГ, так и при СД. Многочисленные клинические исследования неоднократно доказывали наличие нефропротективного эффекта для различных ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II – в том числе на ранних стадиях, когда у пациента имеется только микроальбуминурия (без нарушений скорости клубочковой фильтрации, уровня креатинина в крови и т.д.). Особое значение этот нефропротективный эффект имеет при СД, то есть по отношению к диабетической нефропатии. В своей статье [1] M. Volpe приводит данные наиболее известных таких исследований (RENAAL, IRMA-2, DETAIL, IDNT, LIFE и др.).

Успешное устранение или значительное уменьшение микроальбуминурии обязательно выражается в существенном снижении риска сердечно-сосудистых событий. Так, в исследовании LIFE пациенты с АГ и гипертрофией ЛЖ, у которых уровень соотношения альбумин/креатинин был успешно снижен с помощью терапии лозартаном, реже достигали комбинированной первичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть, нефатальные инсульт и инфаркт миокарда) по сравнению с лицами, у которых этот показатель оставался на высоком уровне. Эти преимущества проявлялись уже в первый год лечения. При этом чем выше было соотношение альбумин/креатинин в группе контроля, тем выше сердечно-сосудистый риск: с каждым десятикратным увеличением этого показателя относительный риск комбинированной первичной конечной точки возрастал на 57%, уровень сердечно-сосудистой смертности – на 97,7%, смертности от всех причин – на 75,2%, инсульта – на 51%, инфаркта миокарда – на 45% (p<0,001 для всех).

В статье [1] отмечается, что если в отношении ингибиторов АПФ не всегда ясно, является ли их ренопротективное действие независимым от антигипертензивного, то блокаторы рецепторов ангиотензина II, несмотря на меньшее количество доказательных данных, демонстрируют более весомые доказательства того, что их применение оказывает нефропротективный эффект вне зависимости от снижения АД. Это четко показано, например, для ирбесартана (L.M. Ruilope, 1997; K.F. Croom et al., 2004; E.J. Lewis, 2002; M. Ravera et al., 2005; IDTN, 2005; IRMA-2, 2001), телмисартана (P. Aranda et al., 2005; AMADEO, 2007), валсартана (G. Viberti, N.M. Wheeldon, 2002; VALUE, 2004), кандесартана (T. Nakamura et al., 2000; A. Sato et al., 2003), лозартана (Y. Lacourciere et al., 2000; N. Perico et al., 2004). Поэтому, судя по имеющимся в настоящее время доказательным данным, использование блокаторов рецепторов ангиотензина II в случае микроальбуминурии более оправдано, чем применение ингибиторов АПФ, хотя оба класса препаратов имеют большое значение для лечения АГ и связанной с ней патологии почек. Преимущества комбинирования представителей этих двух групп в этом отношении еще предстоит изучить.

Таким образом, обнаружение микроальбуминурии у пациента с АГ и/или СД требует от врача в первую очередь коррекции антигипертензивной терапии – лечение должно быть как можно более агрессивным, направленным на достижение целевых цифр АД и включать хотя бы один блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (группы ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II). При этом необходимо помнить, что наличие микроальбуминурии автоматически уменьшает целевой уровень АД как минимум до <130/80 мм рт. ст. (согласно JNC-7 [7] и рекомендациям ESH/ESC [8]), а британское общество по лечению АГ (British Hypertension Society guidelines) в своем руководстве по лечению АГ (2004) при протеинурии ≥1 г/сут рекомендует ориентироваться на еще более низкий целевой уровень АД – <125/75 мм рт. ст. [9]. Назначение ингибиторов АПФ и/или блокаторов рецепторов ангиотензина II рекомендуется также и при отсутствии гипертензии.

Помимо того, что стратегия раннего выявления и активного лечения микроальбуминурии благоприятно отражается на прогнозе пациентов, она еще и снижает экономическую нагрузку на здравоохранение. Так, в 2006 г. A.J. Palmer et al. был проведен анализ того, насколько экономически оправдана такая стратегия, предложенная в рамках исследования IDNT. Оказалось, что скрининг на микроальбуминурию у больных АГ и СД 2 типа и последующее лечение ирбесартаном не только улучшает клинические исходы, но и существенно уменьшает нагрузку на систему здравоохранения. Особенно интересен тот факт, что результаты этого исследования указали на то, что максимальные экономические преимущества появляются вследствие проведения скрининга у более молодых лиц.

Таким образом, для здравоохранения экономически выгодно активное выявление и лечение ранних стадий поражений почек не только у пожилых пациентов, которые, несомненно, относятся к категории больных более высокого риска, но и у молодых людей, для которых реальна перспектива отдалить по времени развитие необратимых изменений и обусловленных ими осложнений.

Заключение

В конце статьи [1] профессор M. Volpe делает вывод о том, что как ежегодный скрининг на микроальбуминурию, так и своевременно начатое эффективное лечение, направленное на нефропротекцию, имеет огромное значение для предупреждения сердечно-сосудистых событий и улучшения прогноза пациента. Еще на стадии доклинических изменений можно существенно повлиять на кардиоваскулярный риск, уменьшить заболеваемость и смертность. Прежде всего это чрезвычайно важно для лиц, страдающих АГ и СД, у которых патология сосудов и связанные с ней поражения органов-мишеней развиваются особенно быстро.

Такая стратегия является простой, дешевой, надежной и выгодной для здравоохранения и общества в целом как с медицинской, так и с экономической точки зрения.

Автор обзора Елена Михайлова