Комбинированная терапия занимает в лечении артериальной гипертензии (АГ) особое место. В большинстве случаев монотерапии антигипертензивными препаратами, рекомендованными для лечения АГ, недостаточно для достижения целевых значений артериального давления (АД). Это нередко касается даже самых легких, не осложненных сопутствующими заболеваниями и факторами риска случаев АГ. Наличие различных факторов риска и сопутствующих заболеваний существенно повышает требования к антигипертензивной терапии: таким пациентам обычно необходимы более интенсивные схемы лечения, комбинирование двух и более препаратов с разными механизмами действия, иногда и достижение более низких целевых уровней АД.

Особенно это актуально по отношению к факторам риска и заболеваниям дисметаболического характера (дислипидемия, гиперурикемия, нарушенная толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, сахарный диабет и пр.). Эти и другие нарушения липидного и углеводного обмена сопровождают АГ в значительной доле случаев, усугубляют состояние и прогноз пациента и тем самым обусловили возникновение и широкое обсуждение такого понятия, как «метаболический синдром».

Ввиду более высокого совокупного кардиоваскулярного риска наличие метаболического синдрома требует особого подхода к терапии АГ. При выборе оптимальной антигипертензивной терапии должны учитываться и необходимость более строгого контроля АД (так, при наличии сахарного диабета целевые уровни АД ниже, чем в общей популяции лиц с АГ), и отсутствие неблагоприятных метаболических эффектов у использующихся антигипертензивных препаратов, и, по возможности, наличие целенаправленных благоприятных метаболических эффектов у таких лекарственных средств.

Согласно рекомендациям ESH/ESC по лечению АГ (2007), при наличии АГ на фоне метаболического синдрома лечение следует начинать с препарата, который уменьшает риск развития сахарного диабета [1]. В связи с этим в качестве препаратов первой линии у этой категории пациентов рассматриваются блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), то есть ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II, к которым при необходимости комбинированной терапии добавляются антагонист кальция или тиазидный диуретик. Ингибиторы РААС предпочтительны у данной категории пациентов, что подтверждается результатами ряда рандомизированных клинических исследований, продемонстрировавших, что применение этих препаратов способствует снижению риска сахарного диабета [2-5], а также оказывает существенный органопротективный эффект.

Однако ввиду недостаточного количества доказательных данных в настоящее время не даются строгие рекомендации относительно применения антигипертензивных препаратов у всех пациентов с метаболическим синдромом и АГ, особенно в тех случаях, когда речь идет о субклинических метаболических нарушениях (например, нарушении толерантности к глюкозе). Исследования, посвященные изучению данного вопроса, имеют особое значение для постепенного формирования оптимальных клинических стратегий в практике ведения больных с АГ на фоне метаболических нарушений. В связи с этим обращают на себя внимание результаты недавно завершившегося исследования STAR (Study of Trandolapril-verapamil And insulin Resistance), в котором было показано, что у больных АГ на фоне нарушенной толерантности к глюкозе терапия фиксированной комбинацией верапамила замедленного высвобождения (slow release, SR) и трандолаприла по сравнению с сочетанием лозартана и гидрохлортиазида в большей степени уменьшала риск развития диабета и улучшала показатели углеводного обмена [7].

Предпосылки

Что послужило основанием для изучения комбинации верапамила и трандолаприла? Комбинированная антигипертензивная терапия, включающая ингибитор РААС и блокатор кальциевых каналов, в последние годы приобретает все большую популярность в связи с накопившимися доказательными данными, свидетельствующими о высокой эффективности и безопасности такого сочетания препаратов. Подобная комбинация позволяет хорошо контролировать АГ у значительного количества пациентов, имеет благоприятные метаболические эффекты и доказанные органопротективные свойства. Преимущества различных комбинаций ингибиторов РААС и блокаторов кальциевых каналов неоднократно демонстрировались в различных клинических исследованиях (HOT, ASCOT, ALPINE, NICE-Combi и др.).

Особое внимание ученых в последнее время привлекает комбинация ингибитора АПФ трандолаприла и блокатора кальциевых каналов верапамила. В крупном исследовании INVEST [6] применение этой комбинации обусловливало уменьшение риска развития новых случаев сахарного диабета на 14-23% (в зависимости от дозы), а также достоверное снижение экскреции альбумина с мочой, то есть нефропротекторный эффект, по сравнению с комбинацией атенолола и гидрохлортиазида (при сходном антигипертензивном действии). Учитывая эти данные и результаты ряда других испытаний, свидетельствующие о способности комбинации ингибитора АПФ и блокатора кальциевых каналов снижать риск развития сахарного диабета, американские ученые G. Bakris, M. Molitch, A. Hewkin, M. Kipnes, P. Sarafidis, K. Fakouhi, P. Bacher и J. Sowers спланировали и провели исследование, посвященное сравнению комбинации трандолаприл + верапамил SR с комбинацией лозартан + гидрохлортиазид в контексте метаболических эффектов антигипертензивной терапии [7].

Как известно, гидрохлортиазид является одним из наиболее часто используемых препаратов в антигипертензивных комбинациях. Однако следует ли рассматривать этот препарат в качестве средств базисной терапии при наличии метаболических нарушений, в частности нарушенной толерантности к глюкозе? В ходе целого ряда клинических исследований продемонстрирована способность тиазидных диуретиков повышать риск развития сахарного диабета [4, 6, 8-14]. И на сегодняшний день неизвестно, насколько оправдана комбинация ингибитора РААС с гидрохлортиазидом с точки зрения метаболических нарушений, то есть компенсируется ли неблагоприятное влияние гидрохлортиазида на метаболизм одновременным назначением метаболически положительно воздействующего ингибитора РААС.

Авторы исследования [7] предположили, что, поскольку верапамил SR уменьшает сердечно-сосудистый риск в такой же степени, как и гидрохлортиазид, но при этом является метаболически нейтральным препаратом, комбинация трандолаприл + верапамил SR будет лучше влиять на глюкозотолерантность пациентов с АГ и метаболическим синдромом по сравнению с комбинацией лозартан + гидрохлортиазид.

Таким образом, целью исследования STAR [7] было сравнение комбинации ингибитора АПФ (трандолаприла) и недигидропиридинового антагониста кальциевых каналов (верапамила SR) с комбинацией блокатора рецепторов ангиотензина II (лозартана) и тиазидного диуретика (гидрохлортиазида) у больных АГ с метаболическим синдромом, в частности – влияние обеих схем комбинированной антигипертензивной терапии на уровень толерантности к глюкозе и риск развития новых случаев сахарного диабета.

Материалы и методы

STAR представляло собой многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой результатов.

«Отмывочный» период продолжался 4 нед, при этом ранее назначенная гипотензивная терапия отменялась. Однако если на фоне отмены лечения диастолическое АД было ≥ 100 мм рт. ст. и/или систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст., пациентам назначался клонидин (клофелин) (0,1 мг дважды в день).

После «отмывочного» периода пациенты были рандомизированы на две группы. Участникам 1-й группы назначали фиксированную комбинацию трандолаприла (2 мг) и верапамила замедленного высвобождения (180 мг) один раз в сутки. Участники 2-й группы получали фиксированную комбинацию лозартана (50 мг) и гидрохлортиазида (12,5 мг) один раз в сутки.

Если через 4 нед после начала лечения не удавалось достичь целевого уровня АД (систолическое АД <130 мм рт. ст.), то дозы антигипертензивных препаратов увеличивали: в 1-й группе до 4 мг трандолаприла и 240 мг верапамила SR, во 2-й – до 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлортиазида соответственно. Если и после этого целевой уровень АД не достигался, то в обеих группах в схему лечения добавляли клонидин.

Всего было запланировано 52 нед наблюдения. Первые 12 нед пациенты посещали врача каждые 2 нед, в дальнейшем – раз в 4 месяца. Во время каждого визита у больных измеряли АД, оценивали основные жизненные функции, контролировали соблюдение режима терапии (на основе подсчета количества использованных таблеток), выясняли наличие побочных эффектов терапии. АД каждый раз измерялось трижды, в положении сидя; для анализа использовалось среднее значение. В начале исследования, а также на 12-й и 52-й неделях (при последнем визите) проводили пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ), включающий определение гликемии и уровня инсулина крови до начала ПГТТ, на 30-й, 60-й и 120-й минутах, выполняли основные лабораторные анализы.

В исследование включали пациентов старше 21 года с диагностированным метаболическим синдромом, который определялся следующими признаками: уровень глюкозы в крови натощак от 100 до 125 мг/дл; контролируемая АГ (систолическое АД <140 мм рт. ст.) при терапии двумя антигипертензивными средствами или систолическое АД 130-160 мм рт. ст. при монотерапии одним из антигипертензивных препаратов; наличие одного из следующих факторов – уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) <40 мг/дл у мужчин, <50 мг/дл у женщин; уровень триглицеридов крови >150 мг/дл; окружность талии >40 дюймов (>102 см) у мужчин, >35 дюймов (>89 см) у женщин.

В соответствии с установленными критериями исключения, в исследовании не принимали участие: 1) больные сахарным диабетом, принимающие более двух антигипертензивных препаратов; 2) пациенты со вторичной АГ; 3) пациенты, получающие нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе и ингибиторы циклооксигеназы-2), ниацин в дозе >100 мг/сут либо петлевые диуретики; 4) лица с почечной недостаточностью (креатинин сыворотки >1,4 мг/дл и/или отношение альбумин/креатинин в моче >0,3).

В качестве первичной конечной точки исследования было принято изменение уровня толерантности к глюкозе. Вторичными конечными точками исследования являлись: изменения уровня АД; частоты сердечных сокращений (ЧСС); уровня глюкозы натощак и после нагрузки глюкозой при проведении ПГТТ; развитие новых случаев сахарного диабета (определяемых по уровню глюкозы крови натощак ≥ 126 мг/дл либо через 2 ч после нагрузки глюкозой ≥ 200 мг/дл); изменение площади под кривой (AUC) глюкозы от 0 до 120-й минуты; изменение чувствительности к инсулину (определяемой по индексу QUICKI); изменение уровня гликозилированного гемоглобина; изменение липидного профиля; количество пациентов, достигших целевых уровней АД. В отдельной когорте пациентов определялись также изменения содержания С-реактивного протеина и суточного АД.

У всех пациентов собирались сведения о побочных явлениях, возникших во время терапии; для оценки безопасности проводились также необходимые лабораторные исследования.

Результаты

Набор пациентов в исследование STAR продолжался с марта 2004 г. по сентябрь 2005 г. Всего было отобрано 276 больных из 30 амбулаторных центров и клиник, из которых 240 человек были рандомизированы для участия в исследовании. В 1-ю группу (трандолаприл + верапамил SR) вошли 119 пациентов, во 2-ю (лозартан + гидрохлортиазид) – 121.

Полностью завершили 52-недельное исследование 77,5% пациентов (91 человек из 1-й группы и 95 – из 2-й). В обеих группах досрочный выход из исследования был одинаков: 24 пациента в 1-й группе, 23 – во 2-й. В большинстве случаев причиной преждевременного выхода больных из исследования стали серьезные побочные явления, однако 7 больных пришлось исключить по немедицинским причинам (данные наблюдения этих пациентов были утеряны в связи с ураганом «Катрина»).

Обе группы были сравнимы по основным характеристикам. Женщин было несколько больше в 1-й группе (53,8%) и чуть меньше – во 2-й (48,8%). Средний возраст больных составлял 57,7±10,3 года в 1-й группе и 55,4±9,7 года – во 2-й. Большая часть пациентов принадлежали к белой расе (около 70%), остальные были преимущественно афроамериканцами с незначительным количеством азиатов.

Средний индекс массы тела пациентов равнялся 95,7±21,8 кг в 1-й группе и 98,3±19,1 – во 2-й. Среднее систолическое АД в 1-й группе составляло 145,4±15,5 мм рт. ст., во 2-й – 146,7±16,7 мм рт. ст.; диастолическое – 86,4±10,1 и 88,2±9,4 мм рт. ст. соответственно. По другим параметрам обе группы также существенно не отличались друг от друга.

Средняя продолжительность лечения составила 46,9±13,5 нед. Повышение дозы антигипертензивных препаратов в процессе исследования потребовалось большинству пациентов – 91 (76,5%) из 1-й группы и 89 (73,6%) из 2-й. Количество больных, которым впоследствии был добавлен в схему лечения клонидин, в обеих группах также достоверно не отличалось (56 и 44% соответственно).

Первичная конечная точка

Для оценки первичной конечной точки были обобщены данные 108 больных (91%) из 1-й группы и 107 (88%) – из 2-й.

Анализ полученных данных показал, что результаты ПГТТ достоверно ухудшились во 2-й группе (лозартан + гидрохлортиазид) и остались на прежнем уровне в 1-й (трандолаприл + верапамил SR). Разница в уровне гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой между двумя группами к концу исследования составила 1,7±0,5 ммоль/л (р<0,001). Было обнаружено, что причиной тому является ухудшение результатов ПГТТ в группе лозартана/гидрохлортиазида – возрастание уровня гликемии после нагрузки глюкозой на +1,4±0,4 ммоль/л (р<0,001), в то время как в группе трандолаприла/верапамила SR не отмечено достоверных изменений этого показателя (–0,2±0,2 ммоль/л, р=0,329).

Вторичные конечные точки

Показатели углеводного обмена

Разница в уровне гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой между двумя группами на 12-й неделе составляла 1,0±0,3 ммоль/л (р<0,001), а на 52-й неделе – 1,6±0,5 ммоль/л (р<0,001). Кроме того, отличался сам характер ответа на нагрузку глюкозой (рисунок).

Рисунок. Результаты ПГТТ в группе трандолаприла/верапамила SR (красным)
и лозартана/гидрохлортиазида (зеленым)
в начале исследования (прерывистые линии)
и в конце (сплошные линии)

 

Уровень инсулина в крови к концу исследования также оказался более высоким в группе больных, получавших комбинацию лозартан + гидрохлортиазид. По результатам сравнения уровня глюкозы натощак также наблюдалась существенная разница между двумя группами на 12-й неделе (увеличение во 2-й группе, отсутствие существенных изменений в 1-й), однако к концу исследования эти различия исчезли.

Соответствующим образом менялась чувствительность к инсулину – на 12-й неделе не изменилась в 1-й группе, несколько увеличилась во 2-й, но к концу исследования достоверных различий между группами снова не было.

Новые случаи сахарного диабета регистрировались намного чаще во 2-й группе (лозартан + гидрохлортиазид), чем в 1-й (трандолаприл + верапамил SR). Так, уже к 12-й неделе диабетом заболели 20 пациентов из 93 (21,5%) во 2-й группе и всего 6 из 86 (7%) – в 1-й (р=0,007). Подобные результаты имели место и к концу исследования: во 2-й группе диабет развился у 25 больных из 94 (26,6%), в 1-й – у 10 из 91 (11%) (р=0,002).

Средний уровень HbA1c был выше во 2-й группе как по результатам обследования на 12-й неделе, так и в конце исследования. Во 2-й группе также обнаружилось большее количество пациентов с HbA1c выше 7% к концу исследования: 9,6 vs 2,6% в 1-й группе (р=0,05).

Наконец, для подгрупп больных, достигших целевых уровней АД на начальных дозах препаратов (трандолаприл 2 мг + верапамил SR 180 мг или лозартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг соответственно), также выявлено снижение гликемии в 1-й группе (–1,04±1,99 ммоль/л) и повышение – во 2-й (+0,61±2,40 ммоль/л). Еще более заметной эта разница была у всех остальных пациентов, то есть в подгруппе больных, которым потребовалось назначение более высоких доз препаратов (трандолаприл 4 мг + верапамил SR 240 мг или лозартан 100 мг + гидрохлортиазид 25 мг соответственно): –0,01±2,67 ммоль/л в 1-й группе vs +1,65±4,56 ммоль/л во 2-й.

Артериальное давление и ЧСС

На момент окончания исследования не было обнаружено существенной разницы в величинах систолического и диастолического АД, а также ЧСС. Систолическое АД в 1-й и 2-й группах к концу исследования составляло 130,6±15,7 и 128,8±14,0 мм рт. ст. соответственно (р=0,179); диастолическое АД – 78,7±10,0 и 78,8±8,8 мм рт. ст. (р=0,605); ЧСС – 71,9±10,0 и 72,1±11,2 уд/мин (р=0,457).

Хотя в середине исследования была отмечена определенная разница в количестве больных, достигших целевого АД (к 12-й неделе число таких пациентов составляло 58,9% во 2-й группе и 47,3% в 1-й, р=0,047, а к 26-й неделе – 59 и 46% соответственно, р=0,009), к концу исследования статистически значимой разницы уже не наблюдалось (49,6 и 60,8% соответственно, р=0,06).

Не выявлено и различий по некоторым другим показателям, изучавшимся в отдельной когорте пациентов (n=32): среднему суточному систолическому и диастолическому АД, среднему дневному и ночному систолическому АД.

Липиды и маркеры воспаления

Авторы исследования не обнаружили статистически значимой разницы между 1-й и 2-й группами по показателям общего ХС (р=0,20), триглицеридов (р=0,36), ХС ЛПНП (р=0,24), ХС ЛПВП (р=0,13), С-реактивного белка (р=0,76).

Побочные явления

Частота развития побочных эффектов в исследуемых группах в целом была примерно одинакова (5% и более), хотя такие нарушения, как кашель и боль в конечностях, чаще имели место в 1-й группе (для кашля 6 vs 1% соответственно, р=0,035; для боли в конечностях 5 vs 0% соответственно, р=0,014).

Количество серьезных побочных явлений было сравнимым в обеих группах (5 vs 6% соответственно). На протяжении исследования не зафиксировано ни одного случая летального исхода среди пациентов.

Клинические и лабораторные показатели, которые использовались для оценки безопасности, не изменялись или изменялись незначительно. Так, не было отмечено статистически значимого изменения массы тела, скорости клубочковой фильтрации и др. Среди статистически значимых изменений следует лишь отметить небольшое повышение уровня калия в сыворотке крови (в конце исследования +0,01±0,38 vs –0,17±0,40 ммоль/л в 1-й и 2-й группах соответственно, р<0,001). Эти изменения, однако, не сказывались на клиническом состоянии пациентов. Не обнаружено также ассоциации между уровнем калия сыворотки и уровнями инсулина крови и гликемии.

Обсуждение

Авторы STAR [7] делают вывод, что полученные в ходе исследования данные продемонстрировали явные преимущества фиксированной комбинации ингибитора АПФ и недигидропиридинового блокатора кальциевых каналов у больных с АГ и метаболическим синдромом (по сравнению с комбинацией блокатора рецепторов ангиотензина II и тиазидного диуретика). Первая комбинация позволяет достигать целевых уровней АД так же хорошо, как и вторая, однако дает возможность избежать ухудшений углеводного обмена, которые характерны для терапии тиазидными диуретиками.

Согласно полученным в исследовании результатам, в группе лозартан + гидрохлортиазид наблюдались достоверное ухудшение гликемии натощак и после нагрузки глюкозой (при ПГТТ), повышение уровня HbA1c и инсулинемии. Разница по этим показателям между группами имела место уже на 12-й неделе терапии и для большинства из них дополнительно возрастала к концу исследования.

Авторы справедливо указывают на ряд ограничений проведенного исследования. Во-первых, оно не было двойным слепым и плацебо-контролируемым. Во-вторых, учитывались главным образом результаты «офисного» измерения АД; оценка изменений среднего суточного АД, среднего ночного и дневного АД осуществлена только в небольшой когорте пациентов. В-третьих, диагностика новых случаев сахарного диабета основывалась только на динамике лабораторных показателей. Наконец, дизайн исследования не предполагал оценки изменения кардиоваскулярного риска и сердечно-сосудистых исходов в зависимости от нарушений метаболизма.

Тем не менее STAR представляет собой первое многоцентровое исследование, посвященное такой важной проблеме, как нарушения углеводного метаболизма в зависимости от разных комбинированных схем лечения АГ у больных с метаболическим синдромом. Его результаты подтвердили гипотезу о том, что тиазидные диуретики у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе усугубляют патологию углеводного обмена даже в низких дозах и комбинирование их с высокой дозой блокатора рецепторов ангиотензина II не способно нивелировать этот неблагоприятный метаболический эффект. В исследовании STAR впервые показано, что присутствие блокатора РААС (даже в высоких дозах) не может в полной мере защитить пациента от нарушений углеводного обмена, обусловленных тиазидным диуретиком. При этом метаболические проблемы не коррелируют с антигипертензивной эффективностью препаратов: даже в когорте пациентов, достигших целевого уровня АД на начальных (низких) дозах лозартана и гидрохлортиазида (21%) и соответственно не требующих дальнейшего увеличения дозы лекарств, имело место существенное ухудшение гликемического контроля.

При этом антигипертензивная активность и безопасность обеих изучаемых комбинаций была сравнима. Хотя по результатам STAR использование комбинации лозартана и гидрохлортиазида позволило большему количеству пациентов достичь целевых уровней АД к 12-й и 26-й неделям по сравнению с больными, принимающими комбинацию трандолаприла и верапамила SR, но это преимущество было характерно только для первой половины исследования, а к его окончанию оно исчезло.

Выводы

Дисметаболические факторы риска и субклиническое поражение органов-мишеней – частые явления у пациентов с АГ. Принятие решение относительно стратегии лечения во многом зависит от уровня совокупного риска. Ухудшение гликемического контроля в группе высокого риска развития сахарного диабета (у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе) на фоне антигипертензивной терапии представляет собой значительный повод для беспокойства, поскольку способствует развитию новых случаев сахарного диабета и повышению совокупного сердечно-сосудистого риска.

Авторы исследования STAR [7] указывают на то, что использование комбинации ингибитора АПФ трандолаприла и антагониста кальция верапамила замедленного высвобождения у больных с АГ, нарушенной толерантностью к глюкозе и метаболическим синдромом минимизирует риск развития сахарного диабета при условии достаточно длительного приема. Что касается комбинации лозартан + гидрохлортиазид, то с окончательными выводами спешить не стоит: необходимы дальнейшие исследования, которые помогли бы уточнить «диабетогенность» гидрохлортиазида (с учетом различных доз), а также выяснить, существуют ли такие дозы блокаторов РААС, которые могли бы компенсировать неблагоприятные метаболические эффекты гидрохлортиазида.

Специалисты подчеркивают [17], что во многом благодаря исследованию STAR в новых Европейских рекомендациях по АГ [1] появился раздел, в котором признается значимость метаболических эффектов антигипертензивной терапии.

Автор обзора: Анна Карташева