Оригинальная статья Rob Butler «Generic or intensive statin therapy: saving money or saving lives?» опубликована в British Journal of Cardiology 2007; 14: 229133. Выражаем благодарность автору статьи и British Journal of Cardiology за любезно предоставленное разрешение на перевод статьи и ее публикацию в журнале Medicine Review.

В последние годы наблюдается постепенное увеличение частоты использования стратегии интенсивной статинотерапии, в частности аторвастатина в дозе 80 мг, у лиц высокого риска (например, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) или реваскуляризацию). В экономически развитых странах, к которым относится Великобритания, государство вносит значительный вклад в финансирование здравоохранения, поэтому расширение показаний для интенсивной статинотерапии и соответственно рост затрат на ее проведение вызвали некоторую озабоченность. Определение сравнительной стоимости данной стратегии повлекло за собой поспешный отказ от подобных режимов терапии.

Эта тенденция, направленная на использование у всех пациентов генерических статинов со сниженной эффективностью, по сути, находится в противоречии с опубликованными данными большой серии рандомизированных контролируемых исследований. Финансирующие организации владеют недостоверной информацией, если полагают, что замена эффективной терапии у пациентов высокого риска является совершенно безвредной. Цель настоящего обзора – продемонстрировать убедительные данные и объективные сведения, полученные опытным путем, которые подтверждают, что интенсивная статинотерапия имеет реальные преимущества у пациентов высокого риска.

Введение

В службе здравоохранения усиливается дискуссия, вызванная расширением показаний для статинотерапии. В Великобритании вслед за постепенной интенсификацией статинотерапии у лиц высокого риска последовал поспешный отказ от данной стратегии. Такое внезапное изменение стратегии со стороны управлений первичной медицинской помощи (primary care trusts, PCTs), по-видимому, продиктовано финансовыми причинами.

При этом как PCTs, так и Департамент общественного здравоохранения (Department of Health, DoH) делают выбор в пользу более дешевых генерических статинов (например, симвастатина), которые, однако, менее эффективны. Такие препараты, как аторвастатин и розувастатин, имеют более высокую стоимость, но с их помощью можно достичь более выраженного снижения уровня холестерина.

Тенденция к назначению генериков исходит из соображений повышения рентабельности лечения (оптимального соотношения стоимость–эффективность), т.е. лечения как можно большего числа людей с наименьшими затратами. Это похвальная задача, и мы должны стремиться к ее достижению. В то же время контроль над сердечно-сосудистым риском осуществляется с помощью алгоритмов и протоколов лечения с учетом конкретных целевых показателей. В связи с этим при назначении генериков часто используется стратегия титрования дозы – постепенного ее повышения до достижения целевых показателей. Такой подход имеет существенные недостатки: в конце концов, что для нас важнее – достичь целевых значений вообще или добиться этого как можно быстрее?

Полагаю, если бы средства интенсивной статинотерапии были сравнимы по стоимости с генерическим симвастатином, ведение дебатов на эту тему потеряло бы всякий смысл. Однако даже если не принимать во внимание разницу в цене, которая существует в настоящее время, это противостояние обусловлено еще и тем, что риск и соответственно польза того или иного лечения неодинаковы для разных групп пациентов. Лечение множества больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), имеющих низкий и умеренный кардиоваскулярный риск, конечно, приведет к уменьшению числа случаев дорогостоящей госпитализации по поводу сердечно-сосудистых событий. Однако проблема заключается в том, что относительно малочисленная группа пациентов, имеющих высокий риск, обеспечивает значительное количество неблагоприятных событий. К этой категории, например, относятся лица, перенесшие острый коронарный синдром (ОКС). У таких больных риск наиболее высок на раннем этапе после ОКС, поэтому снижение уровня холестерина в более поздние сроки не сопровождается соответствующим уменьшением кардиоваскулярного риска. К сожалению, сердечно-сосудистые события часто успевают произойти до того, как уровень холестерина снизится в достаточной мере.

В этом обзоре я надеюсь представить доказательства того, что интенсивная гиполипидемическая терапия является разумным терапевтическим выбором у пациентов высокого риска, в частности перенесших ИМ. Эта стратегия не требует больших затрат и обеспечивает адекватное лечение пациентов высокого риска. Дискуссия о соотношении стоимость–эффективность может иметь развитие в будущем в отношении стабильных пациентов.

Однако прежде необходимо ответить на ряд ключевых вопросов:

• Является ли интенсивная терапия эффективнее умеренной?
• Случаются ли неблагоприятные события на ранних этапах?
• Можем ли мы терять время на использование стратегии титрования?
• Если учитывать, что раннее назначение статинов уменьшает вероятность сердечно-сосудистых событий, когда необходимо начинать применять статины?
• Принимая во внимание, что высокие дозы статинов безопасны, как при назначении этих препаратов преодолеть излишнюю инертность, основанную на соображениях безопасности?

Не все статины одинаковы

Под интенсивной статинотерапией принято подразумевать назначение оригинальных симвастатина в дозе 80 мг, аторвастатина – 80 мг и розувастатина – >20 мг; хотя я предпочел бы согласиться только с последними двумя вариантами. Отличия между статинами наглядно продемонстрированы в исследованиях с применением различных доз препаратов – CURVES (Comparative Dose Efficacy Study of Atorvastatin versus Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin and Fluvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia) [1] и STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared Across Doses to Rosuvastatin) [2].

На рисунке представлены результаты исследования STELLAR для всех статинов, которые применяются на территории Великобритании: правастатина (10-40 мг), симвастатина (10-80 мг), аторвастатина (10-80 мг) и розувастатина (10-40 мг). Отсюда видно, что только розувастатин (20-40 мг) и аторвастатин (80 мг) преодолели порог, соответствующий снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в среднем на 50%.

Рисунок. Динамика снижения уровня ХС ЛПНП
в зависимости от доз розувастатина, аторвастатина,
симвастатина и правастатина
(данные исследования STELLAR)

 

В то время как наиболее продвигаемый PCTs генерический симвастатин (20-40 мг) приводит к уменьшению ХС ЛПНП на 39-41%, аторвастатин (80 мг), рекомендуемый в качестве средства интенсивной терапии, обеспечивает снижение этого показателя на 51-54%.

Таким образом, считать приемлемой терапию, эффективность которой уменьшена на 12-13%, противоречит здравому смыслу. Сотрудничеством испытателей гипохолестеринемической терапии (The Cholesterol Treatment Trialists (CTT) collaboration [3]) в метаанализе 14 рандомизированных контролируемых исследований с участием более 90 000 пациентов отчетливо продемонстрировано, что снижение ХС ЛПНП на 0,2 ммоль/л препятствует возникновению 48 сердечно-сосудистых событий на 1000 пролеченных больных. Это означает, что уровень ХС ЛПНП, сниженный на 1 ммоль/л и поддерживаемый в течение пяти лет, приводит к снижению частоты сердечно-сосудистых событий на 23%. В данном случае анализ проводился безотносительно к используемому лекарственному средству или начальному уровню ХС ЛПНП. Данные, полученные в исследованиях REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering Therapy) [4] и ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden) [5], позволяют предположить, что высокие дозы аторвастатина и розувастатина фактически останавливают рост атеросклеротической бляшки. В этих исследованиях с помощью внутрисосудистых ультразвуковых методов впервые было показано, что именно интенсивная статинотерапия, в отличие от умеренной, может способствовать обратному развитию бляшки или сдерживать его. Описываемый эффект наблюдается лишь при снижении ХС ЛПНП более чем на 50%, что представляется возможным только при использовании аторвастатина (80 мг) или розувастатина (> 20 мг).

Доводы в поддержку интенсивной статинотерапии по сравнению с умеренной

Наиболее убедительные данные по этому поводу получены в четырех крупных исследованиях: A to Z (Aggrestat to Zocor) [6], PROVE-IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) [7] у пациентов с ОКС; TNT (Treating to New Targets) [8] и IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) [9] у больных со стабильной ИБС.

PROVE-IT и A to Z

В испытании PROVE-IT [7] проводилось сравнение аторвастатина в дозе 80 мг и правастатина в дозе 40 мг у 4162 пациентов, госпитализированных по поводу недавнего ОКС, с целью доказать, что правастатин по эффективности не уступает аторвастатину. Это исследование охотнее спонсировалось производителем правастатина, компанией Bristol Myers Squibb, нежели компанией Pfizer. Статинотерапия умеренной интенсивности позволила достичь уровня ХС ЛПНП в среднем 2,5 ммоль/л, в то время как использование интенсивной стратегии привело к его снижению до 1,6 ммоль/л. Комбинированная первичная конечная точка включала смерть от любой причины, ИМ, инсульт, случаи повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и процедур реваскуляризации миокарда (выполненных в течение 30 дней после рандомизации). Было продемонстрировано более выраженное уменьшение частоты первичных событий в случае интенсивной статинотерапии по сравнению с умеренной терапией (26,3% для правастатина vs 22,4% для аторвастатина; p=0,005, 95% доверительный интервал [ДИ] 5-26%, число больных, нуждавшихся в лечении, 26 в течение более двух лет).

В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании A to Z [6] одна группа пациентов с ОКС (n=2265) в течение месяца получала симвастатин в начальной дозе 40 мг/сут с последующим ее увеличением до 80 мг/сут; вторая группа (n=2232) – плацебо, заменявшееся через 4 мес на 20 мг симвастатина. Первичная конечная точка – основные острые коронарные события (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, повторная госпитализация по поводу ОКС и инсульта). К сожалению, в этом исследовании была выявлена только тенденция в сторону большей эффективности стратегии интенсивной статинотерапии; вопреки ожиданиям она оказалась статистически недостоверной.

Первичной конечной точки достигли 343 (16,7%) пациента из группы, получавшей плацебо + симвастатин 20 мг, а в группе интенсивной статинотерапии – 309 (14,4%) (p=0,14; 95% ДИ 0,76-1,04). Вместе с тем число случаев сердечно-сосудистой смерти в двух группах составило 109 (5,4%) и 83 (4,1%) соответственно (отношение рисков [ОР] 0,75; 95% ДИ 0,57-1,00; p=0,05), но не было выявлено различий по другим составляющим первичной конечной точки. Примечательно, что отсутствие статистических различий по первичной конечной точке между группами наблюдалось на протяжении первых 4 мес, по истечении этого периода частота первичной конечной точки достоверно снизилась в группе интенсивной статинотерапии (ОР 0,75; 95% ДИ 0,60-0,95; p=0,02).

Полученные в этом исследовании данные требуют детального анализа, поскольку они, по всей вероятности, ослабляют аргументацию в пользу стратегии интенсивной липидснижающей терапии. В испытании A to Z изучали влияние симвастатина у 4500 пациентов на протяжении определенного запланированного периода времени, однако первоначально исследователи предполагали осуществлять набор пациентов до тех пор, пока первичная конечная точка не будет достигнута в 970 случаях. Ожидалось, что это произойдет приблизительно к моменту набора 4,5 тыс. участников исследования, однако этого не случилось: события первичной конечной точки происходили реже, чем предвидели авторы исследования. Исполнительный комитет, к сожалению, столкнулся с необходимостью выбора: остановиться на 4500 пациентах либо продолжать набор до достижения 970 событий первичной конечной точки. Был выбран первый вариант, повлекший за собой снижение статистической мощности исследования, в связи с чем вместо убедительных положительных результатов обнаружилась только тенденция в этом направлении.

S.D. Wiviott, анализируя данные исследований PROVE-IT и A to Z [10], посчитал возможным их объединить. Однако, несмотря на то что свободный доступ к ним позволил провести полный анализ, следует учитывать, что это post hoc анализ двух разных исследований. Основное отличие касается ранней фазы испытаний. В PROVE-IT наблюдалось раннее (в пределах 4 мес) уменьшение частоты первичной конечной точки, которое имело место в течение всего периода изучения, в то время как в исследовании A to Z преимущества стратегии интенсивной статинотерапии проявились несколько позже – по истечении 4-месячного периода. Участники исследования A to Z были набраны на 2 дня раньше (как часть фазы А), имели больше основных факторов риска и подвергались реваскуляризации со значительно меньшей частотой, чем пациенты, получавшие аторвастатин в исследовании PROVE-IT. Также у них наблюдалось более медленное снижение уровня С-реактивного белка. Воздействие на уровень снижения липидов было сходным в двух исследованиях и, по-видимому, не является причиной разницы в результатах, которая была нивелирована по истечении 4-месячного периода испытаний. Таким образом, основными причинами того, что поставленные в исследовании A to Z задачи не были достигнуты, стали его преждевременное завершение и недостаточная частота реваскуляризации.

TNT и IDEAL

У пациентов со стабильной ИБС в исследованиях TNT [8] и IDEAL [9] в качестве препарата сравнения использовали аторвастатин в дозе 80 мг против 10 мг аторвастатина и 20 мг симвастатина соответственно. При первом рассмотрении данные исследования TNT свидетельствуют в пользу интенсивной липидснижающей терапии, тогда как исследование IDEAL таких результатов не показало, что, в свою очередь, требует более подробного разбора.

В испытании TNT рандомизации подвергся 10 001 пациент (средний период наблюдения 4,9 года); первичная конечная точка включила случаи смерти от ИБС, нефатального ИМ, остановки сердца или инсульта. В этом исследовании у больных стабильной ИБС, получавших аторвастатин в дозе 10 или 80 мг в сутки, оценивали снижение ХС ЛПНП до уровней менее 2,6 ммоль/л. Средние уровни ХС ЛПНП составили 2,0 vs 2,6 ммоль/л для 80 vs 10 мг аторвастатина соответственно. Первичная конечная точка была достигнута у 434 пациентов (8,7%) из группы, получавшей 80 мг аторвастатина, и у 548 больных (10,9%), принимавших 10 мг аторвастатина. Это свидетельствует о снижении в первой группе частоты основных сердечно-сосудистых событий на 2,2% в абсолютных числах и относительном уменьшении риска на 22% (0,78; 95% ДИ 0,69-0,89; p<0,001). Полученные в исследовании TNT данные являются мощным аргументом в поддержку интенсивной липидснижающей стратегии, в данном случае применения аторвастатина в дозе 80 мг/сут. Наблюдаемая при использовании аторвастатина в дозе 10 мг/сут степень снижения концентрации липидов соответствует таковой при назначении 20-40 мг симвастатина.

В открытом исследовании IDEAL 8888 пациентов, ранее перенесших ИМ (средний период наблюдения 4,8 года), были рандомизированы на получение высокой дозы аторвастатина (80 мг/сут, n=4439) и обычной дозы симвастатина (20 мг/сут, n=4449). В качестве первичной конечной точки учитывались коронарная смерть, подтвержденный нефатальный ИМ и остановка сердца с последующей реанимацией. Эти события имели место у 463 пациентов группы симвастатина (10,4%) и у 411 больных, получавших аторвастатин (9,3%) (ОР 0,89; 95% ДИ 0,78-1,01; p=0,07), что свидетельствовало об отсутствии достоверных различий между группами. Примечательно, что достоверное отличие между ними было обнаружено в частоте нефатальных ИМ: 7,2% в группе умеренной терапии vs 6,0% в группе интенсивного лечения (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71-0,98; p=0,02). Аналогичным образом серьезные сердечно-сосудистые события наблюдались у 13,6% больных группы умеренной терапии vs 12% группы интенсивного лечения (ОР 0,87; 95% ДИ 0,770,98; p=0,02). Частота возникновения любого коронарного события составила 23,8 vs 20,2 (ОР 0,84; 95% ДИ 0,76-0,91; p<0,001). Таким образом, между группами участников исследования IDEAL не удалось обнаружить статистически значимых отличий по первичной конечной точке. Вместе с тем в группе интенсивной стратегии было выявлено значительное снижение комбинированной вторичной конечной точки и риска нефатального ИМ.

Данные исследования IDEAL послужили причиной отказа от стратегии интенсивной статинотерапии со стороны многих организаций службы здравоохранения, однако, если хорошо разобраться, этот отказ безоснователен, так как результаты исследования IDEAL скорее свидетельствуют в пользу интенсивной стратегии. Преимущества длительной интенсивной статинотерапии очевидны и у больных, перенесших ОКС, и у пациентов со стабильной ИБС.

Судя по всему, убедительные доводы в поддержку интенсивной статинотерапии у пациентов с недавним ОКС или стабильной стенокардией могут быть получены с помощью метаанализа. Похоже, что эффективность интенсивной статинотерапии выше у больных, перенесших ОКС, чем у страдающих стабильной ИБС. Действительно, у пациентов с ОКС, получающих агрессивную терапию с ранней катетеризацией и реваскуляризацией, польза интенсивного лечения статинами более очевидна.

Метаанализ четырех исследований

С.Р. Cannon и соавт. [11] изучили данные исследований TNT, IDEAL, A to Z и PROVE-IT. В их метаанализе, включившем 27 548 пациентов (>100 000 пациенто-лет), сравнивались режимы умеренной и интенсивной статинотерапии. Сводный анализ исследований показал разницу между эффективностью этих режимов в снижении частоты коронарной смерти или ИМ в размере 16% (p<0,00001) и уменьшении коронарной смерти или любого сердечно-сосудистого события в размере 16% (p<0,00001). Также была выявлена тенденция к снижению сердечно-сосудистой смертности на 12% (p=0,054). Полученные результаты были ожидаемы, поскольку в большинстве исследований по статинам первоочередные мероприятия направлены на снижение риска повторных ОКС, ишемических событий, требующих реваскуляризации, и инсультов. Не наблюдалось отличий в частоте некардиальной смертности: 2,5% при интенсивной статинотерапии vs 2,4% при умеренной (p=0,73).

Более свежий метаанализ опубликован J. Afilalo и соавт. [12]; он включил исследования TNT, IDEAL, A to Z и PROVE-IT, а также исследования P.H. Stone и соавт. (Vascular Basis for the Treatment of Myocardial Ischemia Study) [13] и REVERSAL [4]. Установлено благоприятное влияние интенсивной статинотерапии на снижение смертности от всех причин с 4,6 до 3,5% у пациентов с недавно перенесенным ОКС (95% ДИ 0,61-0,93), но эти преимущества не выявлены у лиц со стабильной ИБС. Кроме того, применение интенсивной статинотерапии способствовало значительному уменьшению риска серьезных коронарных событий (отношение шансов [ОШ] 3,72; 95% ДИ 2,10-6,57) и случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОШ 3,72; 95% ДИ 2,106,57). Авторы также сообщают о достоверном повышении уровня трансаминаз более чем в три раза по сравнению с нормой (ОШ 3,72; 95% ДИ 2,10-6,57) и недостоверной тенденции в сторону десятикратного увеличения содержания креатинфосфокиназы и/или риска рабдомиолиза (ОШ 1,96; 95% ДИ 0,50-7,63).

Ранние исходы и раннее лечение при ОКС

Имеется множество данных, полученных в исследованиях по лечению ОКС, которые свидетельствуют о том, что снижение частоты ранних событий при ОКС носит практически экспоненциальный характер. Рассмотрим в качестве примера результаты исследования ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin versus intravenous unfractionated heparin, in non-Q-wave Coronary Events) [14], в котором у пациентов с ОКС сравнивали эффективность и безопасность применения эноксапарина и нефракционированного гепарина. Кривые частоты неблагоприятных событий (смерть и ИМ) практически выравнивались по прошествии 28 дней, к тому же 50% исходов наблюдались в течение первой недели. Это характерно почти для всех исследований, посвященных ОКС. Неблагоприятные события происходят в раннем периоде, их частота быстро возрастает и начинает стабилизироваться только через 4 нед.

И это важно, потому что, принимая тезис о преимуществах интенсивной статинотерапии у данной группы пациентов, мы тем самым признаем необходимость раннего достижения липидснижающих эффектов – до наступления неблагоприятных событий или, по крайней мере, в момент их развития. Проблема некоторых исследований по использованию статинов при ОКС заключается в том, что средний период времени от возникновения ОКС до назначения статинов слишком длительный. Например, в испытании PROVE-IT медиана времени до начала статинотерапии составила 7 дней. Таким образом, можно сделать два предположения: первое, статины необходимо назначать как можно раньше, и второе, недопустимо тратить время на титрование статинов, как указано во многих протоколах, одобренных PCTs. За этот период у пациентов достигается незначительное по сравнению с запланированным снижение уровня холестерина, а подавляющее большинство сердечно-сосудистых событий уже успевают произойти. Нынешняя стратегия PCTs и DoH, вероятно, ведет к тому, что больные ОКС теряют свой шанс на благополучный исход.

Число рандомизированных испытаний, подтверждающих этот факт, ограничено, однако по данным четвертого Национального регистра инфаркта миокарда (National Registry of Myocardial Infarction 4, NRMI 4) [15] хорошо видно, что госпитальная смертность коррелирует со временем начала статинотерапии. Данный регистр включает 300 000 случаев ИМ на территории США, в нем рассматриваются пациенты трех групп: те, кто получал статины до развития ИМ (17 000), те, кто начал принимать их в течение 24 ч от момента возникновения ИМ (22 000), и, наконец, начавшие статинотерапию через сутки после возникновения ИМ (126 000). Частота госпитальной смертности составила 4% в первой группе, 5,3% – во второй и стремительно возросла до 15,4% в третьей группе, в которую вошли больные, начавшие прием статинов через 24 ч после ИМ. Приведенные данные являются мощным аргументом в пользу необходимости раннего начала статинотерапии у пациентов с перенесенным ОКС, находящихся в условиях стационара.

Ключевые выводы

• Интенсивная терапия эффективнее умеренного подхода к лечению в рандомизированных исследованиях и реальной практике
• Неблагоприятные события случаются у пациентов с ИМ в раннем периоде, и мы не можем терять время на постепенное титрование дозы препаратов
• Раннее назначение статинов уменьшает вероятность сердечно-сосудистых событий
• Интенсивная статинотерапия безопасна

Заключение

Подводя итог, я полагаю, что представленные факты достаточно убедительно свидетельствуют в пользу интенсивной статинотерапии. Это должно касаться пациентов и с ОКС, и со стабильной ИБС, хотя эффективность данного подхода более выражена в первом случае.

Несомненно, у лиц, перенесших ОКС, представляется логичным снижать уровень ХС ЛПНП как можно более эффективно и как можно раньше. Риск развития неблагоприятных событий в ранний постинфарктный период наиболее высок. В связи с этим нецелесообразно откладывать начало интенсивного липидснижающего лечения. Только стратегия ранней и интенсивной статинотерапии является приоритетной и обеспечивает принципиально лучшие возможности для проведения ангиографии и реваскуляризации у госпитализированных больных в ранний период.

В г. Сток-он-Трент (графство Стаффордшир, Великобритания – Прим. ред.) интенсивная статинотерапия являлась стандартом лечения, пока в конце 2005 г. управления госпитальной и первичной медицинской помощи ее не отменили. В программу обязательной терапии был включен генерический симвастатин в дозе 40 мг. При изучении влияния двух режимов статинотерапии на частоту неблагоприятных событий оказалось, что при переходе от интенсивной стратегии к умеренной смертность возросла с 5 до 17%, а число случаев повторных госпитализаций по поводу кардиальной патологии – с 33 до 53 [16]. Очевидно, что переключение на умеренную статинотерапию не может считаться безопасным и безвредным. В связи с этим местные PCTs на севере Стаффордшира в настоящее время осуществляют пересмотр рекомендаций, с тем чтобы в течение года обеспечить проведение интенсивной статинотерапии у больных, перенесших ИМ.

Конфликт интересов

Доктор Rob Butler получал гонорары за выступления и/или предоставление консультативных услуг от компаний AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, Novartis, Pfizer, Sanofi Aventis и Takeda. Он также получил образовательный грант от компании Pfizer и жалование в качестве исследовательской поддержки от Sanofi Aventis.

Перевод с английского: Елена Михайлова